La malattia di Alzheimer è una malattia cerebrale irreversibile e progressiva. È caratterizzato dallo sviluppo di placche amiloidi e grovigli neurofibrillari; la perdita di connessioni tra cellule nervose, o neuroni, nel cervello; e la morte di queste cellule nervose. La definizione estesa della malattia di Alzheimer comprende 2 nuove fasi della malattia—presintomatica e lievemente sintomatica ma predementia-insieme alla demenza causata dalla malattia di Alzheimer., Ciò riflette il pensiero attuale che la malattia di Alzheimer inizia a creare cambiamenti distinti e misurabili nel cervello delle persone colpite anni prima dell’esordio.

Esistono 2 tipi di malattia di Alzheimer: esordio precoce (EOAD) e esordio tardivo (CARICO). Attualmente, il gene APOE, situato sul cromosoma 19 (19q13.32, che è il braccio lungo del cromosoma 19 in posizione 13.32), è l’unico gene identificato che è correlato al CARICO, e funziona anche nelle famiglie, anche se la sua relazione al verificarsi del CARICO è debole., APOE a livello molecolare aiuta nella sintesi di apolipoproteina E, che è un vettore di colesterolo nel cervello, aiutando nell’aggregazione amiloide e nella compensazione dei depositi dal parenchima del cervello. In assenza di funzione di questo gene, si verificano eccessivi depositi di beta-amiloide nel cervello, che è uno dei risultati nei pazienti con CARICO. Ci sono diverse forme, o alleli, di APOE, con i 3 più comuni sono APOE ε2, APOE ε3 e APOE ε4. I 5 genotipi comuni sono 2/3, 3/3, 2/4, 3/4 e 4/4.,

APOE ε2 è una variante relativamente comune, ma è raramente visto nella popolazione e può fornire una certa protezione contro la malattia. Si ritiene che APOE ε3, l’allele più comune, svolga un ruolo neutro nella malattia—né diminuendo né aumentando il rischio.

APOE ε4 è presente in circa il 25-30% della popolazione e in circa il 40% di tutte le persone con CARICO. Le persone che sviluppano la malattia di Alzheimer hanno maggiori probabilità di avere un allele APOE ε4 rispetto alle persone che non sviluppano la malattia., APOE ε4 è chiamato un gene del fattore di rischio perché aumenta il rischio di una persona di sviluppare la malattia; tuttavia, ereditando un allele APOE ε4 non significa che una persona svilupperà sicuramente la malattia di Alzheimer. Sebbene la ricerca supporti la relazione tra la variante APOE ε4 e il verificarsi del CARICO, l’intero meccanismo d’azione e la fisiopatologia non sono noti., È stato anche documentato che il rischio di CARICO è molto più alto nei pazienti con la doppia variante del gene APOEe4 rispetto a quelli con la singola variante; il rischio di CARICO aumenta di 10 volte con gli alleli a doppia variante per APOE ε4. Una correlazione più forte si trova nei pazienti asiatici ed europei.

Il meccanismo molecolare che supporta il ruolo di APOE ε4 nei patogeni è quello del CARICO. La ricerca ha mostrato l’analisi differenziale della rete di correlazione di coespressione dell’APOE ε4 e le modifiche trascrittomiche del CARICO hanno identificato un insieme di mediatori regolatori principali candidati., Molti di questi mediatori-tra cui APBA2, FYN, RNF219 e SV2A—codificano modulatori noti o nuovi di endocitosi e metabolismo della proteina precursore amiloide-beta A4 associata al CARICO (APP). Inoltre, una variante genetica all’interno di RNF219 è stata trovata per influenzare la deposizione di amiloide nel cervello umano e CARICARE l’età di insorgenza. Questi dati implicano una via molecolare associata a APOE ε4 che promuove il CARICO ma con una debole correlazione clinica.,

Gli studi hanno dimostrato che gli individui con omozigosità per l’allele APOE ε4 sono al più alto rischio di CARICO, ma alcuni di questi individui non sviluppano CARICO oltre l’età di 75 anni, nonostante siano a rischio genetico elevato.

Sebbene un esame del sangue possa identificare quali alleli APOE ha una persona, non può prevedere chi svilupperà o meno la malattia di Alzheimer., È improbabile che i test genetici saranno mai in grado di predire la malattia con una precisione del 100%, perché troppi altri fattori possono influenzare il suo sviluppo e la progressione, come fattori ambientali, etnia e altre comorbidità (ad esempio, ipertensione, diabete, obesità, colesterolo alto e trauma cranico). Uno dei maggiori limiti dei test genetici è l’impatto psicologico che i risultati positivi possono avere sui pazienti che potrebbero avere la malattia in futuro., Tuttavia, l’impatto di fornire un risultato positivo è stato studiato dallo studio REVEAL, che non ha mostrato alcun impatto psicologico significativo a lungo termine, depressione o ansia in pazienti risultati positivi per APOE ε4.

Tipi di malattia di Alzheimer

La malattia ad esordio precoce si verifica nelle persone di età compresa tra 30 e 65 anni. È raro, che rappresenta meno del 5% di tutte le persone che hanno la malattia di Alzheimer. Alcuni casi di malattia ad esordio precoce non hanno alcuna causa nota, ma la maggior parte dei casi sono ereditati, un tipo noto come malattia di Alzheimer familiare (FAD)., La malattia di Alzheimer familiare è causata da una qualsiasi di una serie di diverse mutazioni a singolo gene, come le mutazioni sul cromosoma 21, che causano la formazione di proteina precursore amiloide anormale (APP). Una mutazione sul cromosoma 14 causa la produzione di presenilina anormale 1 e una mutazione sul cromosoma 1 porta alla produzione di presenilina anormale 2. Coloro che ereditano una mutazione di Alzheimer nei geni APP o presenilina 1 hanno una probabilità del 100% di sviluppare la malattia. Coloro che ereditano una mutazione di Alzheimer al gene presenilina 2 hanno una probabilità del 95%.,

La maggior parte dei casi di malattia di Alzheimer sono la forma ad esordio tardivo, che si sviluppa dopo i 65 anni di età. Le cause della malattia di Alzheimer ad esordio tardivo non sono ancora completamente comprese, ma probabilmente includono una combinazione di fattori genetici, ambientali e di stile di vita che influenzano il rischio di una persona per lo sviluppo della malattia.