Magnesio per il trattamento delle sindromi da ictus lacunare acuto

La maggior parte degli studi clinici per ictus acuto hanno raggruppato le sindromi da ictus lacunare insieme alle sindromi corticali o le hanno addirittura escluse. L’efficacia del magnesio per via endovenosa nell’ictus (IMMAGINI) clinica randomizzata trial1 includeva tutte le sindromi da ictus, ma incorporava nel protocollo un’analisi pre-pianificata di sottogruppi di ictus corticale contro ictus non corticale., I risultati finali delle IMMAGINI hanno mostrato che il trattamento randomizzato con MgSO4 non ha ridotto il tasso di esito globale (punto finale primario) rispetto al placebo.1

L’analisi di interazione pianificata ha rivelato un beneficio significativo nel sottogruppo predefinito di pazienti con ictus non corticale. Questo è stato un effetto benefico inaspettato ma biologicamente plausibile di MgSO4. Mg, in confronto a molti altri neuroprotettori putativi, era stato precedentemente dimostrato di conferire protezione della sostanza bianca.,2 L’analisi post hoc dei dati delle IMMAGINI ha indicato che l’effetto nell’ictus sottocorticale è stato maggiore nei pazienti con sindrome clinica lacunare (LACS) (odds ratio 0,70; IC al 95%, da 0,53 a 0,92) e ha confermato una significativa interazione tra trattamento e LACS (P=0,005).1 Le IMMAGINI hanno anche riportato una significativa interazione tra l’effetto del trattamento e la pressione arteriosa media al basale (MABP) (P=0,02), con beneficio nei pazienti con una MABP superiore alla mediana in un’analisi post hoc. Poiché Mg è noto per abbassare BP, l’effetto di Mg su LACS può alternativamente essere mediato riducendo BP acutamente.,

In questa ulteriore analisi, abbiamo cercato di confermare o confutare i risultati inaspettati ma biologicamente plausibili delle IMMAGINI. In particolare, abbiamo studiato se l’interazione tra il trattamento Mg e LACS sia correlata a fattori confondenti che potrebbero aver generato spuriamente il beneficio apparente nei pazienti LACS. Abbiamo esaminato le statistiche descrittive, l’effetto del trattamento Mg sull’esito e le potenziali interazioni all’interno del sottoinsieme di pazienti con LACS.,

Soggetti e metodi

IMAGES è stato uno studio accademico organizzato e sponsorizzato, randomizzato, multicentrico, internazionale sul trattamento dell’ictus acuto con MgSO4. È durato > 6 anni dal 1997 ed è stato approvato dai comitati etici di ricerca delle istituzioni partecipanti. Da>100 centri, le IMMAGINI hanno randomizzato 2589 pazienti e il set di dati di efficacia comprendeva 2386 pazienti. Il trattamento è iniziato entro 12 ore dall’insorgenza dell’ictus ed è continuato per 24 ore., L’esito globale è stato valutato al giorno 90±7 da una combinazione dell’Indice di Barthel (BI)3 e del punteggio Rankin modificato (mRS),4 con esito favorevole definito come BI >90 o mRS <2.

L’ictus è stato classificato in sottotipi in base ai segni neurologici raccolti al basale. I ricercatori hanno documentato la presenza di deficit motori per ciascuna faccia, braccio e gamba; disfasia; emianopia; segni del tronco cerebrale; disattenzione/negligenza; e perdita emisensoriale., Il protocollo non ha richiesto la conferma del pretrattamento della diagnosi clinica mediante imaging, che è stata consentita fino al giorno 7. Gli ictus emorragici noti sono stati esclusi solo quando gli studi di imaging lo avevano dimostrato prima della randomizzazione. Il metodo utilizzato per la classificazione LACS nello studio IMAGES è stato scelto per essere semplice ma robusto. Tutti i pazienti con debolezza del braccio e della gamba ma senza caratteristiche corticali (disattenzione sensoriale o disfasia), emianopia, atassia o caratteristiche del tronco cerebrale sono stati considerati come affetti da ictus lacunare. Si è ipotizzato che i pazienti con monoparesi avessero una sindrome corticale.,1 Questo metodo consente l’inclusione di solo 2 delle classiche sindromi lacunari (ictus motore puro e ictus sensomotorio) e non corrisponde strettamente al sistema di classificazione del progetto di ictus della comunità di Oxfordshire 5.

I punteggi di gravità dell’ictus neurologico convenzionali non sono stati valutati nelle IMMAGINI. Un IMAGES Stroke scale (ISS) è stato generato dai segni neurologici di base.6 ISS varia da 0 a 16; per il sottoinsieme della sindrome da ictus lacunare, il punteggio mediano era 5 (intervallo da 3 a 9, intervallo interquartile da 4 a 5).,

Analisi statistica

L’interazione tra le variabili basali e il trattamento Mg sull’esito globale è stata testata dopo la regolazione delle variabili di stratificazione (gruppo di età, lato dei sintomi, tempo dall’inizio alla randomizzazione e tipo di ictus) nel set di dati di efficacia delle IMMAGINI con l’uso di un modello di regressione logistica bivariata. L’efficacia della Mg sull’outcome globale (aggiustata per le variabili di stratificazione) è stata valutata separatamente per ciascun sottogruppo di variabili basali con un valore di probabilità di interazione <0.1., Abbiamo testato se l’interazione tra il trattamento Mg e LACS identificato nell’analisi post hoc delle IMMAGINI originali article1 è rimasto statisticamente significativo dopo ulteriori aggiustamenti per sesso, ISS e variabili che avevano mostrato un’interazione significativa con il trattamento.

L’analisi rimanente è stata condotta esclusivamente sul sottogruppo LACS. I fattori basali sono stati descritti per ciascun gruppo di trattamento per confermare che la randomizzazione aveva raggiunto un buon equilibrio per il mix di casi. I risultati di BI e MR a 3 mesi sono stati tabulati per gruppo di trattamento., Nel sottoinsieme LACS, dopo l’aggiustamento per le variabili di stratificazione, abbiamo identificato le interazioni tra le variabili basali e il trattamento sull’esito globale che erano significative a P< 0.1. I pazienti con LACS sono stati stratificati da variabili che hanno mostrato un’interazione con il trattamento e gli effetti del trattamento sono stati presentati all’interno di ciascun strato.,

Risultati

Efficacia del set di dati (n=2386)

oltre a un’interazione di Mg il trattamento con LACS nel predire il risultato globale, c’era un’interazione tra Mg di trattamento e di ogni età, baseline BP diastolica (DBP), baseline MABP (tutti stratificati in mediana; 71 anni, 83 mm Hg, e 108 mm Hg, rispettivamente), e la storia di cardiopatia ischemica (Figura 1). Tuttavia, un effetto positivo statisticamente significativo del trattamento è stato identificato solo nei pazienti più giovani (P=0,02; Figura 1)., Altre variabili basali (sesso, punteggio ISS, BP sistolica basale, pressione del polso, lato predominante della debolezza, tempo dall’ictus all’infusione, storia di ipertensione, ictus precedente, precedente attacco ischemico transitorio, fibrillazione atriale, cardiopatia valvolare, diabete mellito, fumo nell’ultimo anno, iperlipidemia e infarto perforatore dell’arteria cerebrale media confermato dall’imaging cerebrale) non hanno mostrato alcuna interazione con il trattamento.

Dopo l’aggiustamento per le variabili di stratificazione, si è verificata un’interazione significativa tra Mg e LACS per tutte le misure di outcome a parte la mortalità (Tabella 1)., Dopo l’aggiunta del sesso, del punteggio ISS e delle variabili che hanno avuto un’interazione con il trattamento Mg identificate nella Figura 1, l’interazione tra Mg e LACS è rimasta significativa (Tabella 1).

Sottogruppo LACS (n=765)

C’erano 765 (32,1%) pazienti con LACS nel set di dati di efficacia. Il gruppo Mg (n=383) comprendeva 31 (8,1%) pazienti con emorragia primaria e il gruppo placebo (n=382) comprendeva 37 (9,7%) pazienti con emorragia primaria., L’emorragia primaria includeva casi di emorragia intracerebrale primaria, emorragia subaracnoidea ed emorragia subdurale confermata dall’imaging. Il mix di casi era simile tra i gruppi di trattamento (Tabella 2), anche se c’era una tendenza verso l’età più bassa e la pressione sistolica e tassi più elevati di diabete nel gruppo di trattamento Mg.

La figura 2 presenta la distribuzione delle misure di outcome per gruppi di trattamento e RU aggiustate per le misure di outcome dicotomiche., C’è stato un effetto benefico del trattamento di Mg su BI <95, mRS> 1 e risultato globale. C’era una tendenza non significativa verso un effetto benefico di Mg su BI < 60. Non vi è stato alcun effetto significativo sul tasso di mortalità. Quando la distribuzione completa di MR a 3 mesi è stata analizzata con il test di Cochran-Mantel-Haenszel (P=0,0052 univariata e P=0,0223 dopo correzione per variabili di stratificazione e ISS), Mg ha ancora avuto un effetto terapeutico positivo. L’OR proporzionale aggiustato era 0,72 (IC al 95%, da 0,56 a 0,93).,

Nel sottoinsieme di pazienti con LACS, sono state identificate interazioni tra Mg ed età (P=0,09) e DBP basale (P=0,03) per la previsione dell’esito globale. Per la stratificazione sono stati utilizzati valori mediani per età (70 anni) e DBP (86 mm Hg). Dopo aggiustamento per variabili di stratificazione, Mg è risultato efficace in pazienti di età mediana o più giovani (O 0.,57; IC al 95%, da 0,39 a 0,83) e in pazienti con DBP basale superiore alla mediana (O 0,52; IC al 95%, da 0,35 a 0,76). Quando queste 2 interazioni sono state incluse nei modelli di regressione logistica, Mg ha avuto la tendenza a migliorare tutte le misure di risultato, ma l’effetto non era statisticamente significativo. Il CIS per le RUP era ampio e sostanzialmente sovrapponeva il CIs dell’effetto del trattamento Mg corretto solo per le variabili di stratificazione (Figura 2)., Non c’è stata differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento nel tasso di eventi avversi gravi riportati durante le prime 48 ore dopo l’ingresso nello studio (Tabella supplementare I, disponibile online all’indirizzo http://stroke.ahajournals.org).

Discussione

Il risultato principale della nostra analisi è che, anche dopo aggiustamento per una base di fattori come il sesso, la gravità dell’ictus, e le variabili che hanno mostrato indipendente interazione con Mg di trattamento o sono stati utilizzati per la stratificazione, Mg trattamento migliorato le possibilità di un buon risultato funzionale in pazienti con LACS., Ciò indica che l’effetto evidente nell’analisi del sottogruppo delle IMMAGINI non era dovuto ad un effetto confondente di altri fattori di prerandomizzazione e fornisce supporto per la possibilità che il trattamento Mg migliori l’esito in LACS. I pazienti con ictus che erano più giovani, avevano un MABP o DBP più alto e non avevano una storia di cardiopatia ischemica hanno beneficiato in particolare del trattamento con Mg.

I gruppi di trattamento nel sottoinsieme LACS erano ben bilanciati., L ” effetto del trattamento osservato in LACS era coerente sia per le misure di esito funzionale, BI e mRS, ma era assente per la mortalità; tuttavia, questo è previsto, perché la mortalità precoce è rara nei pazienti LACS, e né lo studio principale IMAGES né il sottogruppo avevano un potere adeguato per rilevare un effetto sulla mortalità. Chiaramente, la selezione di una misura di risultato appropriata per uno studio di ictus lacunare sarà importante e potrebbe non essere necessariamente la stessa di quella utilizzata per una popolazione non selezionata. Può essere auspicabile esplorare il potenziale di utilizzare nuovi punti finali specifici del paziente.,7

Dopo un ulteriore aggiustamento per le interazioni Mg-age e Mg-DBP, l’effetto del Mg ha avuto solo una tendenza al beneficio nel sottogruppo LACS, ma i CIS erano ampi. Nel set di dati più ampio di tutti i pazienti con ictus, in cui la potenza statistica era maggiore, l’interazione tra Mg e LACS è rimasta significativa, anche dopo ulteriori aggiustamenti per le interazioni tra Mg ed età, DBP, MABP e assenza di una storia di cardiopatia ischemica.,

Un beneficio del Mg nell’infarto acuto della sostanza bianca è biologicamente plausibile2; tuttavia, la maggior parte degli studi su modelli animali supporta l’effetto del Mg sui corpi cellulari neuronali. La tolleranza della sostanza bianca all’ischemia può essere maggiore rispetto alla materia grigia, quindi la finestra temporale per la sua protezione può essere più lunga. La valutazione dell’esito nei modelli animali di ictus si basa prevalentemente sul volume della lesione istologica, che è in gran parte determinato dall’infarto corticale (e per estensione, si presume che coinvolga corpi cellulari neuronali)., La sostanza bianca costituisce una percentuale minore del cervello dei roditori e le tecniche di misurazione quantitativa per la lesione assonale sono meno chiaramente stabilite, quindi la valutazione degli effetti terapeutici sulla sostanza bianca è stata difficile. Poiché la maggior parte degli altri agenti neuroprotectant possibili agiscono ai ricevitori o agli obiettivi intracellulari che sono prevalentemente o esclusivamente presenti in neuroni, il volume corticale della lesione è un indicatore rilevante di effetto e l’esclusione dei colpi lacunari dalle prove cliniche “della prova di principio” è un meccanismo logico per arricchire la popolazione di prova.,8 Sebbene dovremmo rimanere cauti fino a quando i nostri risultati non potranno essere confermati indipendentemente in uno studio prospettico randomizzato, questo studio suggerisce che i pazienti con ictus lacunare possono rappresentare una popolazione target rilevante e pratica per agenti con attività biologica nella sostanza bianca.

La fisiopatologia delle sindromi lacunari è poco conosciuta, ma la fluttuazione dello stato clinico nel tempo è un’osservazione comune che può essere la base per un effetto benefico non correlato al tempo dall’ictus all’infusione., Ciò solleva nuovamente la possibilità di un meccanismo vasoattivo in aggiunta o al posto di un neuroprotettore. Indipendentemente dal meccanismo, i dati delle IMMAGINI non indicano alcuna giustificazione per l’esclusione di pazienti in ritardo da uno studio futuro, almeno fino a 12 ore. Non è chiaro se l’effetto del trattamento del Mg sia mediato dall’abbassamento della BP o se l’effetto della BP sia semplicemente 1 delle manifestazioni del trattamento Mg. L’interazione tra BP basale e trattamento era presente sia nella popolazione di efficacia che nel sottogruppo LACS.,

Sebbene i raggruppamenti ISS abbiano mostrato una chiara relazione con l’esito per l’intera popolazione IMAGES, l’ISS ha un potere discriminatorio limitato all’interno del sottogruppo LACS: questi pazienti avevano per lo più punteggi ISS di 5 o inferiori (quartile superiore). L’interazione tra ISS e Mg non è stata identificata né nel set di dati di efficacia né nel sottoinsieme lacunare. A causa di piccoli numeri nel gruppo lacunare e anche la prognosi favorevole dei pazienti trattati con placebo a causa di una storia naturale più benigna, la nostra incapacità di dimostrare qualsiasi interazione tra il trattamento Mg e ISS potrebbe non essere affidabile., La nostra analisi è di natura esplorativa e non è alimentata per fornire risultati definitivi.

Identificazione della popolazione lacunare

Il termine “lacune” si riferisce ai reperti pathoanatomici all’autopsia.9 La tomografia computerizzata (CT)/risonanza magnetica equivalente di una lacuna è un piccolo infarto profondamente posizionato (SDI) e presuppone che l’area immaginata dell’infarto si trovi all’interno di un territorio di una singola arteria perforante e si presenti come piccoli cambiamenti circolari o ovali approssimativamente <1,5 cm di diametro.,9 Pazienti con ictus lacunare presentano per lo più con 5 distinte sindromi da ictus, collettivamente descritte come sindromi lacunari classiche. Le sindromi lacunari classiche includono (1) ictus motore puro, (2) ictus sensomotorio, (3) ictus sensoriale puro, (4) sindrome della mano goffa disartria e (5) emiparesi atassica. L’ictus lacunare può quindi essere definito come una sindrome lacunare combinata con una SDI su imaging o con imaging coerente con una SDI (cioè, questo può includere una normale scansione TC). Il metodo utilizzato per la classificazione LACS nella prova IMAGES includeva solo la corsa pura del motore e la corsa sensomotoria.,1 LE IMMAGINI richiedevano un singolo studio di imaging cerebrale entro 7 giorni dall’ictus.

Nelle IMMAGINI, una classificazione LACS era ragionevolmente specifica per l’infarto perforatore dell’arteria cerebrale media nella popolazione di efficacia (70%) ma aveva una scarsa sensibilità (43%).10 L’imaging è risultato coerente con LACS in 452 (59%) soggetti: 186 infarti perforatori dell’arteria cerebrale media (dove la lesione principale era coerente con un ictus acuto), 38 solo atrofie e 228 scansioni normali., Nell’analisi di sensibilità, in quei pazienti con una diagnosi che corrispondeva alla definizione di infarti lacunari classici, i risultati erano del tutto coerenti con quelli dell’analisi principale. In particolare, la stima OR per l’esito globale era simile a quella del campione principale e l’IC copriva interamente l’intervallo di IC nell’analisi originale (OR 0,75; IC al 95%, da 0,52 a 1,07, corretto per le variabili di stratificazione; e OR 0,90, IC al 95%, da 0,48 a 1,70 nel modello completo). Non sorprende che, poiché la dimensione del campione è stata notevolmente ridotta, i risultati non erano più significativi.,

Un’ulteriore selezione di pazienti con ictus lacunare ischemico dal sottogruppo LACS è stata effettuata nell’analisi di sensibilità solo perché la maggior parte delle scansioni è stata eseguita dopo la randomizzazione. Ciò potrebbe aver distorto la valutazione dell’effetto del trattamento se il trattamento Mg ha causato la trasformazione di ictus più grandi a lacunare. Inoltre, infarti anatomicamente plausibili su scansioni TC ritardate potrebbero non essere causali, perché la TC non può discriminare in modo affidabile tra lesioni acute e accertate.,

Nello studio cooperativo europeo sull’ictus acuto I del trattamento con attivatore tissutale del plasminogeno somministrato entro 4,2±1 ore dall’insorgenza dell’ictus, il valore predittivo, la sensibilità, la specificità e l’accuratezza della presentazione clinica dell’ictus lacunare con ictus motorio puro o ictus sensomotorio era scarso rispetto allo standard di valutazione TC a 7 giorni.11 Allo stesso modo, le apparizioni TC al basale di leucoaraiosi e SDI precedenti avevano scarso valore. I primi segni CT erano anche variabili insensibili., L’assenza di segni TC precoci combinati con una presentazione di ictus motorio puro/ictus sensomotorio corrispondeva all’infarto lacunare nel 26% dei pazienti trattati con placebo e nel 33% dei pazienti con attivatore del plasminogeno di tipo tissutale ricombinante.11 Lo studio ha concluso che nel contesto acuto del trattamento con trombolisi, gli infarti lacunari non erano riconoscibili per motivi clinici e precoci della TC, da soli o in combinazione.11

L’imaging ponderato per diffusione è il metodo di imaging più sensibile e specifico per il rilevamento delle lesioni ischemiche sottocorticali durante la fase acuta dell’ictus.,12 L’imaging ponderato per diffusione, in combinazione con la mappa del coefficiente di diffusione apparente, può distinguere tra lesioni acute e non acute. Tuttavia, l’imaging ponderato per diffusione era il metodo di imaging acuto di routine solo in pochissimi centri in tutto il mondo durante il periodo di reclutamento delle IMMAGINI.

I futuri studi clinici dovrebbero incoraggiare l’uso di immagini basali ponderate per la diffusione per chiarire le specifiche modalità diagnostiche che possono giovare al trattamento con Mg., Fino a quando non è possibile una diagnosi precisa universale, un metodo clinico semplice, affidabile di selezione dei LACS è giustificato a causa della disponibilità dei dati, della valutazione clinica prima della randomizzazione e della bassa precisione della valutazione TC precoce. All’interno di questo gruppo, un beneficio del trattamento Mg sull’esito rimane una possibilità.

In conclusione, questa ulteriore analisi dei dati delle IMMAGINI suggerisce che l’interazione positiva tra Mg e LACS non può essere attribuita a problemi confondenti di gravità, tempo al trattamento, BP o altri fattori di base., Uno studio di trattamento Mg in LACS acuta è giustificato e necessario per confermare questi risultati.

Note a piè di pagina