La prognosi dei pazienti con primario del sistema nervoso centrale linfomi dopo chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali autologhe| Haematologica

Abstract

la chemioterapia ad Alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali autologhe ha dimostrato di essere fattibile e molto efficace nella nuova diagnosi primaria del sistema nervoso centrale linfomi., In questo studio multicentrico retrospettivo, abbiamo studiato la prognosi e i fattori di rischio basali in pazienti con linfoma primario del sistema nervoso centrale sottoposti a questo approccio terapeutico. Abbiamo analizzato retrospettivamente 105 pazienti immunocompetenti con linfoma primario del sistema nervoso centrale sottoposti a chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali autologhe con o senza radioterapia cerebrale intera come consolidamento di prima linea trattati in 12 centri tedeschi tra il 1997 e il 2011., Abbiamo stimato i tassi di sopravvivenza e studiato l’impatto dell’età, dello stato delle prestazioni, del livello di lattato deidrogenasi sierica e del coinvolgimento del cervello profondo sulla sopravvivenza complessiva e libera da progressione. I pazienti sono stati inoltre classificati in tre gruppi prognostici secondo il modello prognostico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Dopo un follow-up mediano di 47 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione e la sopravvivenza globale sono state raggiunte dopo 85 e 121 mesi; i tassi di sopravvivenza a 2 e 5 anni sono stati rispettivamente dell ‘ 82% e del 79%., Il modello prognostico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center non ha predetto la sopravvivenza. Solo l’età ha rivelato alcune prove di rilevanza prognostica. Il tasso di risposta globale è stato del 95%; di quei pazienti con malattia progressiva prima della chemioterapia ad alte dosi, 7 su 20 hanno raggiunto la remissione completa in corso dopo la terapia senza radioterapia cerebrale completa. La mortalità associata al trapianto è stata del 2,8%. La chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali è una modalità di trattamento altamente efficace e sicura per pazienti con linfoma primario del sistema nervoso centrale selezionati., La superiorità rispetto alla chemioterapia standard richiede ancora ulteriori indagini.

Introduzione

Il linfoma primario del sistema nervoso centrale (PCNSL) è una malattia altamente aggressiva con incidenza crescente negli ultimi 30 anni.1,2 Metotrexato ad alte dosi (MTX) combinato con citarabina ad alte dosi (AraC) è attualmente considerato un trattamento standard.3 È stato suggerito che il consolidamento della radioterapia cerebrale intera non ha alcun beneficio aggiuntivo per quanto riguarda la sopravvivenza globale (OS) dopo MTX ad alte dosi da solo o in combinazione con ifosfamide.,4 Tuttavia, gli studi in corso confrontano la radioterapia cerebrale intera con la chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali (auto-SCT) come consolidamento (NCT01011920, NCT00863460). Simile ad altre malattie ematologiche, la logica per il consolidamento in PCNSL è l’eliminazione della malattia residua minima. Accanto alla radioterapia cerebrale intera, l’applicazione della chemioterapia ad alte dosi con carmustina (BCNU) e tiotepa seguita da auto-SCT ha dimostrato di essere fattibile e altamente efficace nei pazienti idonei di nuova diagnosi, ma anche nella situazione di salvataggio.,e stato sviluppato per prevedere il risultato in PCNSL: i) l’Internazionale di Linfoma Extranodale Gruppo di Studio (IELSG) punteggio ottenuto, che distingue tre gruppi prognostici basati sul siero di lattato deidrogenasi (LDH), l’età, la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), il performance status, il coinvolgimento delle Strutture Profonde del Cervello (regioni periventricolari, gangli della base, del tronco encefalico, e/o cervelletto), e nel liquido cerebrospinale (CSF) la concentrazione di proteina;9 e ii) il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) punteggio ottenuto, che, inoltre, distingue tre gruppi, ma solo in base all’età e Karnofsky Performance Status (KPS).,10 Negli ultimi anni, diversi altri fattori come marcatori sierologici, caratteristiche tumorali e parametri MTX farmacocinetici sono stati proposti per identificare potenzialmente gruppi a rischio,11-14 ma la maggior parte di questi risultati manca ancora di validazione esterna da coorti più grandi. A causa del miglioramento della terapia e delle cure di supporto, è probabile che i fattori di rischio cambino nel tempo e non è chiaro se i modelli di rischio stabiliti prevedano ancora la prognosi in pazienti selezionati che hanno ricevuto chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT., In questo studio multicentrico retrospettivo, abbiamo studiato i tassi di sopravvivenza e la rilevanza prognostica dei fattori di rischio basali nei pazienti con PCNSL sottoposti a chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT come terapia consolidante di prima linea.,

di Progettazione e Metodi

criteri di selezione dei Pazienti e la raccolta di dati

criteri di Ammissibilità per l’inclusione in questo studio retrospettivo multicentrico di analisi sono stati: i) un romanzo istologicamente o citologicamente-comprovata PCNSL; ii) l’esclusione di linfoma sistemico manifestazione mediante tomografia computerizzata body scan e l’esame del midollo osseo; iii) nessuna evidenza di immunodeficienza; iv) ha completato la chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT applicazione per la terapia di prima linea. Nelle attuali analisi, abbiamo messo in comune i dati dei singoli pazienti provenienti da fonti diverse., I dati di 34 pazienti provenivano da uno studio pilota e da uno studio di fase II 6,7 condotto tra il 1998 e il 2003. I dati di ulteriori pazienti eleggibili dell’Ospedale universitario di Friburgo, che sono stati trattati prima o dopo questi studi, sono stati estratti dal sistema elettronico di documentazione del paziente., I dati dei pazienti provenienti da 11 centri tedeschi che hanno collaborato sono stati raccolti utilizzando un modulo di case report pre-specificato che ha registrato dati anonimi sulle caratteristiche del paziente e del tumore al basale, trattamento, tossicità, dati specifici del trapianto, risposta oggettiva, sito e data di recidiva o progressione, neurotossicità, sopravvivenza libera da progressione (PFS) e OS (complessivamente n=36 variabili). Sono stati inclusi tutti i pazienti idonei identificati dai centri di cooperazione., Dopo aver ricevuto queste schede, i dati sono stati controllati per motivi di coerenza e le query ricontrollate con il sito investigativo corrispondente prima di inserire i dati nel nostro database centrale. I pazienti 34 degli studi pilota e di fase II hanno fornito il consenso informato scritto per l’esecuzione di studi di ricerca avviati dall’istituzione e in particolare per le analisi degli studi di esito clinico secondo le nostre linee guida del comitato di revisione istituzionale (Centro medico universitario di Friburgo)., I restanti 71 pazienti hanno fornito il consenso informato per la documentazione dei dati clinici e terapeutici e l’uso per la pubblicazione scientifica in forma anonima. Il nostro comitato etico locale ha approvato il protocollo di studio.

Valutazione PCNSL

L’esame basale prima del trattamento e la valutazione della risposta durante il trattamento sono stati effettuati utilizzando scansioni di risonanza magnetica cerebrale (MRI) potenziate con gadolinio valutate da un radiologo esperto (neuro -). Abbiamo utilizzato le valutazioni dello stato di base e della risposta come documentato nella routine clinica., La RM al basale è stata ottenuta prima di iniziare la terapia e lo stato di remissione è stato definito in assenza di uso di glucocorticoidi. La remissione completa (CR) è stata definita come la scomparsa di tutti i miglioramenti del segnale nella risonanza magnetica. La remissione parziale (PR) è stata definita come una riduzione del 50% o più della dimensione del tumore rispetto al basale. La malattia progressiva (PD) è stata definita come un aumento del 25% o più della dimensione del tumore o della comparsa di qualsiasi nuova lesione. Tutte le altre situazioni sono state considerate come malattia stabile (DS).,

Analisi statistica

I nostri principali risultati di interesse erano OS (time from diagnosis to death) e PFS (time from diagnosis to progress, relapse or death; which occurred first). Entrambi i punti finali sono stati stimati utilizzando il metodo Kaplan-Meier; il follow-up è stato stimato utilizzando il metodo inverso Kaplan-Meier.15 Per la nostra analisi multivariabile primaria, abbiamo pre-specificato le seguenti caratteristiche di base per indagare il loro impatto su PFS e OS: KPS, età (entrambe come variabili continue), coinvolgimento delle strutture cerebrali profonde (sì contro no) e livelli elevati di LDH nel siero (sì contro no)., Per queste analisi prognostiche abbiamo utilizzato un modello di regressione proporzionale del rischio di Cox (l’assunzione di rischi proporzionali è stata studiata utilizzando il test di Grambsch-Therneau). I risultati sono presentati come Hazard Ratio aggiustati e non aggiustati con intervalli di confidenza del 95% (CI) e valori P. I pazienti con dati mancanti di una delle 4 caratteristiche basali (n=28) hanno dovuto essere esclusi dalle analisi multivariabili. Per illustrare il valore predittivo del punteggio MSKCC, abbiamo classificato i pazienti di accordo10 e calcolato i corrispondenti grafici Kaplan-Meier., Per scopi esplorativi, abbiamo anche calcolato le probabilità di PFS e OS per rituximab (sì contro no), radioterapia cerebrale intera (sì contro no) e stato di remissione prima della chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT (CR contro PR). I calcoli per queste analisi esplorative erano solo di natura descrittiva e non sono stati testati statisticamente. Tutti i test di significatività erano a due lati e P<0.05 era considerato significativo. Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando STATA versione 12.2 (StataCorp LP, Texas, USA).,

Risultati

Caratteristiche e gestione terapeutica dei pazienti

Sono stati inclusi i dati di 105 pazienti eleggibili con diagnosi di PCNSL tra il 1997 e il 2011. Le caratteristiche basali dei pazienti al momento della diagnosi sono riassunte nella Tabella 1. Informazioni sul trattamento di induzione erano disponibili in 97 pazienti su 105; la maggior parte di essi è stata trattata secondo protocolli basati su MTX ad alte dosi (96%). Per quanto riguarda il regime di condizionamento, la maggior parte è stata trattata secondo protocolli contenenti carmustina e tiotepa (96%)., Il trentasei percento ha ricevuto il consolidamento dell’intera radioterapia cerebrale come parte della terapia di prima linea. Sette pazienti hanno ricevuto una terapia intratecale con citarabina. Nessuno dei pazienti ha ricevuto terapia intraventricolare. I vari regimi di trattamento sono riassunti nella tabella 2.

Risposta al trattamento

In 3 pazienti su 105 non erano disponibili dati sulla risposta. Complessivamente, 100 pazienti valutabili su 102 hanno raggiunto una risposta oggettiva (80 su 102 CR e 20 su 102 PR), 2 hanno sviluppato PD al giorno 30 dopo chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT., Prima di entrare in chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT, 43 pazienti su 105 (41%) hanno raggiunto la CR, 41 su 105 (39%) PR, uno su 105 (1%) SD e 20 su 105 (19%) hanno mostrato PD dopo il trattamento di induzione (Tabella 3). Di quei pazienti con PD prima della chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT, 5 su 20 hanno raggiunto la CR in corso (PFS 7-58 mesi) dopo auto-SCT senza consolidare o salvare il trattamento. Di quei pazienti con CR dopo auto-SCT, 65 su 80 (81%) sono rimasti liberi da progressione (PFS 2-86 mesi).,

Mortalità correlata al trattamento

La mortalità complessiva correlata al trattamento associata a chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT è stata osservata in 3 pazienti su 105 (2,8%); tutti sono morti precocemente, entro 100 giorni dall’auto-SCT a causa di complicanze infettive fatali durante la neutropenia.

Sopravvivenza e analisi dei fattori di rischio

Dopo un follow-up mediano di 47 mesi, 77 pazienti su 105 (73%) erano vivi. La PFS e la OS mediana sono state raggiunte rispettivamente dopo 85 mesi e 121 mesi (Figure 1 e 2)., I risultati dell’analisi multivariabile riguardante i principali outcomes PFS e OS sono riassunti nella Tabella 4. Il basso valore P dell’età del fattore suggerisce alcune prove di un rischio più elevato di progressione o morte con l’aumentare dell’età. Tutti gli altri fattori di rischio non erano significativi. Il sistema di classificazione prognostico MSKCC non ha identificato differenze significative di sopravvivenza (Figura 3).

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

Discussione

Per quanto ne sappiamo, questa è la più grande coorte che riporta dati di pazienti con PCNSL sottoposti a chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT per la terapia di prima linea. L’efficacia notevolmente elevata di questo approccio è riflessa da un tasso di risposta del 95% e da tassi medi di sopravvivenza globale di circa dieci anni.

Simile all’indice prognostico internazionale per il linfoma sistemico di alto grado,16 caratteristiche specifiche del paziente, vale a dire età e performance status, hanno dimostrato di essere fattori prognostici robusti nel PCNSL negli ultimi decenni.17-19 Sono anche i fondamenti del punteggio prognostico MSKCC.10 Inoltre, il punteggio IELSG tiene conto delle caratteristiche specifiche di diffusione del tumore., Il suo sviluppo era basato su 105 pazienti completamente valutabili provenienti da diversi centri.9 Rispetto alla nostra coorte, tutti questi pazienti hanno ricevuto diversi trattamenti, e quindi non sono paragonabili alla popolazione di pazienti analizzati nel presente documento, perché la nostra coorte rappresenta un altamente popolazione selezionata di pazienti dovrebbe beneficiare di una terapia aggressiva come la chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT., È interessante notare che una recente indagine su pazienti anziani con PCNSL (n=174, età ≥65 anni) ha identificato solo l’età e lo stato delle prestazioni come fattori basali determinanti l’esito, mentre l’LDH sierico, il coinvolgimento delle strutture cerebrali profonde e l’innalzamento delle proteine del liquido cerebrospinale non hanno avuto alcun impatto sulla sopravvivenza.20 Tuttavia, bisogna considerare che c’è qualche sovrapposizione di pazienti con la coorte da cui è stato sviluppato il punteggio prognostico MSKCC. Pertanto, la conclusione che le caratteristiche specifiche del tumore non sono predittive per i pazienti anziani in generale deve essere presa con cautela.,

Alcune evidenze5–7 preliminari e la nostra analisi attuale suggeriscono che la chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT in pazienti con PCNSL eleggibili porta ad alta risposta e tassi di sopravvivenza lunghi., Certo, si può obiettare che questi pazienti eleggibili costituiscono un sottogruppo prognostico favorevole a causa dell’età relativamente giovane e delle buone prestazioni cliniche alla diagnosi, e questo può portare a sopravvalutare l’effetto della chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT. Infatti, è stata l’età (un taglio a 65 anni) che ha influenzato principalmente se i pazienti sono stati messi in pista per la chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT nei nostri studi.,6,7 Tuttavia, la maggior parte dei pazienti in questa analisi non sono stati classificati nel gruppo prognostico MSKCC più favorevole come ci si sarebbe aspettati, ma piuttosto nel secondo (n=59). Inoltre, sebbene la decisione di applicare la terapia o meno sia principalmente guidata da caratteristiche specifiche del paziente (ad esempio età e prestazioni), devono essere considerati anche fattori come il tempo di diagnosi e le politiche del centro, perché potrebbero potenzialmente implicare un pregiudizio di indicazione., Ad esempio, la soglia di trattamento di pazienti anziani ma altrimenti in forma potrebbe essere stata diversa tra i centri, o la soglia potrebbe essere stata abbassata nel tempo in generale. Tutti questi problemi possono avere un impatto sulla prognosi di sopravvivenza.

Una recente pubblicazione di 31 pazienti non ha riportato alcuna discriminazione prognostica dal punteggio MSKCC, che è simile ai nostri risultati. Tuttavia, il punteggio IELSG distingueva ancora tra il gruppo di rischio 2 e 3 in questo precedente rapporto.,21

Rituximab è un agente standard per il trattamento dei linfomi sistemici a cellule B,22 ma nel PCNSL, sebbene già in largo uso, il valore di rituximab si basa principalmente sull’evidenza di studi sul linfoma sistemico. Ora è sotto indagine in due grandi studi randomizzati in corso di PCNSL (NCT01011920, NTR2427). Nella nostra analisi, l’aggiunta di rituximab non sembra avere un impatto sulla sopravvivenza globale e libera da progressione., Lo stato di risposta (CR o PR) dopo aver completato il trattamento di induzione non sembra influenzare notevolmente la sopravvivenza globale; tuttavia, in generale, qualsiasi stima della sopravvivenza basata sullo stato di risposta deve essere considerata con cautela, perché la risposta può essere solo un surrogato per i pazienti prognosticamente favorevoli.23 Per questo motivo, abbiamo fornito solo stime e non abbiamo condotto test statistici. Il nostro studio ha tre limiti., In primo luogo, anche se questa è la più grande coorte per indagare la prognosi e l’impatto dei fattori di rischio nei pazienti con PCNSL sottoposti a chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT, il numero di pazienti è ancora relativamente piccolo, specialmente per quanto riguarda il rapporto suggerito di eventi per variabile testato nel modello multivariabile., In secondo luogo, la qualità dei dati della nostra coorte è limitata a causa della sua natura retrospettiva e dei valori mancanti associati, in particolare i dati sulla concentrazione di proteine del liquido cerebrospinale che erano disponibili in soli 24 pazienti; pertanto abbiamo deciso di escludere questo fattore dalle analisi e non abbiamo potuto assegnare i pazienti a un gruppo prognostico IELSG. Il tasso di coinvolgimento meningeo concomitante rilevato dall’esame citologico del liquido cerebrospinale è stimato al 16%, per cui il linfoma leptomeningeo isolato rappresenta solo meno del 5% di tutti i PCNSL.,24,25 L’alto tasso di valori mancanti nella nostra coorte può essere spiegato dal fatto che le schede spinali per ottenere la concentrazione di proteine del liquido cerebrospinale o il coinvolgimento meningeo spesso non vengono raccolte nella pratica clinica di routine. I pazienti con PCNSL inizialmente spesso presenti con masse intracerebrali che consumano spazio con edema peri-focale e presunto aumento della pressione intracranica. Inoltre, i risultati positivi nel CSF non hanno conseguenze terapeutiche; pertanto, in molti centri, questa procedura invasiva viene eseguita solo quando si sospetta il coinvolgimento meningeo., Pertanto, in una percentuale sostanziale di pazienti, il punteggio IELSG non può essere applicato completamente. Certamente, questa mancanza di semplicità è una limitazione di quel punteggio.

La terza limitazione è che non siamo in grado di riportare i dati della popolazione intent-to-treat, il gruppo non selezionato di pazienti considerati come obiettivo per la chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT al momento della diagnosi., Pertanto, la domanda se questo approccio terapeutico elimini i fattori di rischio stabiliti non può essere risolta con il nostro set di dati perché avremmo bisogno di una popolazione di pazienti non selezionata per essere in grado di introdurre termini di interazione appropriati per un’analisi molto più complessa.

In sintesi, sono necessari studi prospettici o coorti per ottenere una migliore comprensione di particolari caratteristiche specifiche del linfoma e probabilmente anche dei pazienti che consentono una stratificazione del rischio indipendentemente dalla terapia applicata., Il beneficio della chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT rispetto alla radioterapia cerebrale intera è attualmente oggetto di indagine in studi randomizzati (NCT00863460, NCT01011920). Inoltre, nel 2013 inizierà uno studio multicentrico randomizzato per confrontare la chemioterapia ad alte dosi seguita dall’approccio auto-SCT con un regime convenzionale di poli-chemioterapia intensiva., Oltre a fornire un livello più elevato di evidenza dell’efficacia della chemioterapia ad alte dosi seguita da auto-SCT, questi studi randomizzati ci permetteranno anche di analizzare i modificatori dell’effetto del trattamento in base alle caratteristiche specifiche del paziente o del tumore.

Note a piè di pagina

Finanziamento solo fonti interne
Paternità e divulgazione Informazioni su paternità, contributi e finanziamenti& altre informazioni sono state fornite dagli autori ed è disponibile con la versione online di questo articolo all’indirizzo www.haematologica.org.,

Ricevuto il 14 agosto 2012.
Accettato il 3 gennaio 2013.

la Prognosi dei pazienti con primario del sistema nervoso centrale linfomi dopo chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali autologhe