C’è stato un aumento della prevalenza del diabete mellito negli ultimi 40 anni, sia negli Stati Uniti che in tutto il mondo. La prevalenza mondiale del diabete nel 2000 era di circa il 2,8% e si stima che crescerà al 4,4% entro il 2030. Ciò si traduce in un aumento previsto del diabete da 171 milioni nel 2000 a ben oltre 350 milioni nel 2030. 1 L’epidemia di diabete continuerà ad aumentare in quanto vi è una crescente prevalenza di obesità nei bambini, che predispone al diabete.,2 Vi è una notevole evidenza di un aumento della prevalenza di ipertensione nelle persone diabetiche.3 In un ampio studio prospettico di coorte che comprendeva 12.550 adulti, lo sviluppo del diabete di tipo 2 era quasi 2,5 volte più probabile nelle persone con ipertensione rispetto alle loro controparti normotensive.3,4 Allo stesso modo, l’evidenza indica una maggiore prevalenza di ipertensione nelle persone diabetiche.3,5 Inoltre, ogni entità patofisiologica della malattia serve ad esacerbare l’altra.3,6 Sia l’ipertensione che il diabete predispongono allo sviluppo di malattie cardiovascolari (CVD) e malattie renali.,7,8 Soggetti con diabete sono a circa 60% aumentato rischio di mortalità precoce.8,9 Il rischio relativo di morte corretto per età a causa di eventi cardiovascolari nelle persone con diabete di tipo 2 è tre volte più alto rispetto alla popolazione generale. La presenza di ipertensione nei pazienti diabetici aumenta sostanzialmente i rischi di malattia coronarica, ictus, nefropatia e retinopatia.5,10,11 Infatti, quando l’ipertensione coesiste con il diabete, il rischio di CVD è aumentato del 75%, il che contribuisce ulteriormente alla morbilità e alla mortalità complessiva di una popolazione già ad alto rischio.,5,12 Generalmente, l’ipertensione nelle persone diabetiche di tipo 2 si raggruppa con altri fattori di rischio CVD come microalbuminuria, obesità centrale, insulino-resistenza, dislipidemia, ipercoagulazione, aumento dell’infiammazione e ipertrofia ventricolare sinistra.5 Questo fattore di rischio di clustering nei pazienti diabetici alla fine si traduce nello sviluppo di CVD, che è la principale causa di mortalità prematura nei pazienti con diabete di tipo 2.,

Fisiopatologia dell’ipertensione nel paziente diabetico

Gli studi epidemiologici forniscono prove della coesistenza di ipertensione e diabete e possibilmente indicano un fattore genetico e ambientale comune che promuove sia il diabete che l’ipertensione. Allo stesso modo, il raggruppamento di ipertensione, insulino-resistenza o diabete di tipo 2, iperlipidemia e obesità centrale sono stati documentati in diverse popolazioni.,13 Insulino-resistenza, aumento dell’infiammazione tissutale e produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) con conseguente disfunzione endoteliale, aumento del sistema renina – angiotensina-aldosterone tissutale (RAAS) e aumento dell’attività del sistema nervoso simpatico (SNS) sono stati tutti implicati in questa complessa fisiopatologia del diabete e dell’ipertensione.

Diabete, insulino-resistenza e ipertensione-Un complesso processo correlato e il ruolo cruciale di RAAS

Si stima che circa il 25-47% delle persone con ipertensione abbia insulino-resistenza o alterata tolleranza al glucosio.,14 Con insulino-resistenza ci sono alterate risposte tissutali biologiche e fisiologiche all’insulina. La relazione tra insulino-resistenza, diabete e ipertensione è complessa e correlata. I pazienti non trattati con ipertensione essenziale hanno livelli di insulina a digiuno e postprandiali più elevati rispetto alle persone normotese con età e sesso, indipendentemente dalla massa corporea; esiste una correlazione diretta tra i livelli di insulina plasmatica e la pressione sanguigna (BP).5,15 È interessante notare che la relazione tra iperinsulinemia e ipertensione non è osservata nell’ipertensione secondaria.,15 Ciò indica che l’insulino-resistenza e l’iperinsulinemia non sono conseguenze dell’ipertensione, ma piuttosto una predisposizione genetica che funge da terreno fertile per entrambe le malattie. Questa nozione è supportata dall’osservazione che esiste un metabolismo anormale del glucosio nella prole di genitori ipertesi.15,16 Quindi, c’è una forte associazione tra ipertensione, diabete e insulino-resistenza. C’è anche una forte associazione tra upregulation di RAAS, ipertensione e diabete.,17-19 Questo upregulation di RAAS provoca la generazione aumentata di ROS e può spiegare l’utilizzazione alterata del glucosio come pure l’ipertensione connessa con insulino-resistenza ed il diabete di tipo 2.20 È stato proposto che l’aumento dell’attività autocrina/paracrina dell’angiotensina II (ANG II) si traduca in una diminuzione dell’azione dell’insulina e del fattore di crescita dell’insulina-1 (IGF-1) che segnala attraverso la via PI3K/Akt, con conseguente inibizione dei meccanismi coinvolti nel vasodilatatore e nelle proprietà di trasporto del glucosio dell’insulina e dell’IGF-121,20 (vedere Figura 1 e 2)., L’insulina attiva il sistema PI3K / Akt nei tessuti muscolari scheletrici, adiposi e miocardici e avvia la traslocazione del recettore del glucosio GLUT4 alla membrana cellulare. L’ANG II non regolamentato agisce attraverso il suo recettore (AT1R) e provoca la formazione di ROS e l’attivazione di proteine G a basso peso molecolare come Rho A.,20 L’attivazione di queste piccole proteine G e il conseguente miglioramento della generazione di ROS inibisce le azioni di insulina/IGF-1 mediate attraverso la segnalazione PI3K/Akt inclusa l’attivazione dell’attività endoteliale dell’ossido nitrico (NO) sintasi (eNOS), l’attivazione della pompa Na+ e la desensibilizzazione della catena leggera Ca2+-miosina (MLC).20

Simili aumenti mediati da RAAS nello stress ossidativo contribuiscono probabilmente alla resistenza all’insulina nei muscoli scheletrici., Ciò è supportato dai risultati che i ROS sono aumentati nel muscolo scheletrico dai ratti Ren-2 che sovraesprimono l’ANG II del tessuto e che questo effetto è abolito quando gli animali sono trattati con un bloccante AT1R.Questo e numerosi altri studi hanno dimostrato che la terapia con inibitori dell ‘enzima di conversione dell’ angiotensina (ACE-I) riduce la progressione al diabete di tipo 2 nei pazienti ad alto rischio.5,23 – 25 Questi e altri studi implicano il ruolo critico svolto da RAAS e l’utilità di ACE-I nel trattamento del diabete e dell’ipertensione.,26

L’attivazione del RAAS comporta anche un aumento della secrezione di aldosterone dalla ghiandola surrenale e conseguente ritenzione di sale e espansione del volume e conseguente ipertensione. Inoltre, l’aldosterone contribuisce anche all’ipertensione migliorando l’attività SNS, diminuendo l’attività parasimpatica e riducendo la sensibilità dei barocettori.27 Altri effetti dell’aldosterone nel rene, oltre alla ritenzione del sale, includono un aumento della deposizione della matrice extracellulare da parte delle cellule glomerulari, che porta alla glomerulosclerosi e all’ipertensione.,27

Il blocco del recettore dell’aldosterone nello studio randomizzato di valutazione dell’aldattone (RALES) utilizzando spironolattone in pazienti con insufficienza cardiaca cronica da moderata a grave, corrispondente alla classe 3 e 4 della New York Heart Association (NYHA), ha ridotto la mortalità del 30%.28 Più recentemente, l’antagonista selettivo del recettore dell’aldosterone eplerenone nei pazienti con insufficienza cardiaca ha mostrato una diminuzione simile della mortalità con meno effetti collaterali.,Altre possibili cause di ipertensione con diabete e insulino-resistenza/iperinsulinemia includono l’attivazione del sistema nervoso simpatico, aumento della ritenzione tubulare renale di sodio, elevata concentrazione intracellulare di calcio e proliferazione vascolare delle cellule muscolari lisce e aterosclerosi, e compromissione del metabolismo NO nel muscolo scheletrico.7,30 – 35 Un altro meccanismo è la sovraregolazione dell’AT1Rs vascolare mediante meccanismi post-trascrizionali che migliorano le azioni vasocostrittive e di espansione del volume del RAAS.,36 Alcuni studi suggeriscono anche che i livelli eccessivi di insulina possono interferire con la conformità dei grandi vasi e diminuire la capacità dell’aorta di riflettere le onde aortiche.37 La terapia mirata alla resistenza all’insulina, come l’esercizio aerobico o i farmaci tiazolidendione, provoca una diminuzione della PA.38,39

Gestione

Nei pazienti con diabete, il Comitato nazionale congiunto per la rilevazione, la valutazione e il trattamento della pressione alta (JNC 7) raccomanda un BP target di<130 / 80mmHg al fine di prevenire la morte e la disabilità associate ad alta BP., Una volta rilevata l’ipertensione, devono essere implementati sia interventi farmacologici che non farmacologici. L’istituzione di modifiche dello stile di vita è fondamentale, insieme alla terapia medica al primo rilevamento del paziente pre-iperteso.

Cambiamenti nello stile di vita

Il primo obiettivo in qualsiasi diabetico iperteso dovrebbe essere quello di avviare cambiamenti nello stile di vita. Questi cambiamenti dovrebbero includere una dieta migliorata, un’attività fisica regolare, la gestione del peso e la cessazione del fumo. La perdita di peso ha dimostrato di essere una terapia efficace nella gestione dell’ipertensione., Inoltre, gli studi hanno dimostrato che una modesta perdita di peso può ridurre o addirittura eliminare la necessità di farmaci antipertensivi.40 Pazienti devono essere avvisati di adottare l’Approccio dietetico per interrompere il piano alimentare dell’ipertensione (DASH), che consiste in una dieta a basso contenuto di sodio, alto potassio,a basso contenuto calorico (800-1.500 kcal/die) e ad alto contenuto di fibre, in quanto si è dimostrato efficace nell’abbassamento della PA.41 Accoppiato con la dieta, l’aumento dell’attività fisica, come camminare per 30-45 minuti da tre a cinque giorni alla settimana, ha dimostrato di migliorare i profili lipidici, la BP e la resistenza all’insulina.,41-43

Farmacoterapia

Le raccomandazioni JNC 7 sono coerenti con le linee guida dell’American Diabetes Association (ADA), che ha anche raccomandato che la BP nei diabetici sia controllata a livelli di 130/80mmHg o inferiori.44-46 Qualunque sia il livello obiettivo, il controllo rigoroso della BP è fondamentale per ridurre la mortalità e la morbilità del CVD.44 Per raggiungere l’obiettivo BP nei diabetici, di solito sono necessari due o più farmaci.47 Ci sono prove convincenti per quanto riguarda una certa classe di farmaci che sembra offrire alcuni effetti benefici rispetto ad altri nei diabetici ipertesi.,

ACE-I

Vi sono prove significative che l’interruzione del RAAS può fornire proprietà cardio-protettive. Dati provenienti da diversi studi, come il Captopril Progetto di Prevenzione (CAPPP) e la Micro-SPERANZA, un sotto-studio del Cuore Outcomes Prevention Evaluation (SPERANZA) di prova, hanno dimostrato i benefici cardiovascolari di ACE-I. 23,44 ACE-I sono anche noti per migliorare la sensibilità all’insulina, ritardare la progressione del diabete e anche prevenire lo sviluppo di diabete in pazienti ipertesi inibendo RAAS.,24,44 In particolare, ACE – I ha anche dimostrato la capacità di rallentare la progressione della nefropatia nel diabete di tipo 2 microalbuminurico e normotensivo rispetto ad altri antipertensivi.48,49

Dopo l’inizio della terapia con ACE-I o bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB), è indispensabile il monitoraggio della funzionalità renale e del potassio.50

ARBs

Altri farmaci che hanno ricevuto notevole attenzione negli ultimi anni sono gli ARBs. L’azione antipertensiva di ARB è approssimativamente equivalente a ACE-I, ma ha un profilo migliorato di effetto collaterale una volta confrontato con ACE-I., Simile a ACE-I, gli ARB hanno effetti benefici nel ridurre la progressione del diabete e portano altri benefici cardiovascolari e renali notati in ACE-I, in virtù del suo blocco RAAS.23

Diversi studi clinici dimostrano che le ARB hanno anche effetti benefici sul metabolismo del glucosio che sono probabilmente indipendenti dai meccanismi mediati dalla bradichinina.51-54 Nello studio Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE), losartan ha ridotto il rischio relativo di sviluppare diabete di tipo 2 del 25% rispetto al beta-bloccante atenololo.,Allo stesso modo, la riduzione del rischio relativo di sviluppare il diabete è stata notata negli studi Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbilità (CHARM).52,54

Lo studio Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) ha dimostrato il vantaggio di un ARB, valsartan, rispetto ad un calcio-antagonista (CCB), amlodipina, nel ridurre del 23% il rischio relativo di diabete di nuova insorgenza in pazienti ipertesi di età pari o superiore a 50 anni.,L ‘attuale Telmisartan da solo e in associazione con Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) è un altro studio multicentrico in doppio cieco istituito per indagare il ruolo di un ARB e di un ACE-I, da solo o in associazione, nella prevenzione dell’ incidenza del diabete di tipo 2 come end-point secondario.Gli studi ACE-I/ARB finora hanno valutato l’incidenza del diabete di tipo 2 come end-point secondario., I risultati coerenti e promettenti rilevati da questi studi hanno portato all’avvio di studi per chiarire la misura in cui l’inibizione di RAAS può ridurre l’incidenza di diabete di nuova insorgenza. Il Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Drugs (DREAM) è un grande studio internazionale multicentrico randomizzato, prospettico controllato in doppio cieco che coinvolge 4.000 persone, randomizzate a ricevere ramipril e/o rosiglitazone utilizzando un disegno fattoriale 2×2 e valutate per il diabete di nuova insorgenza.,57 Nateglinide e Valsartan in compromissione della tolleranza al glucosio Outcomes Research (NAVIGATOR) è un altro studio che valuta gli effetti di un farmaco antidiabetico orale, nateglinide, e un ARB, valsartan, sulla prevenzione del diabete di tipo 2 in pazienti con ridotta tolleranza al glucosio. Questo studio è simile a DREAM, ma è uno studio più ampio (7.500 soggetti rispetto a 4.000) e studia gli effetti della terapia antidiabetica/antipertensiva sullo sviluppo della CVD nelle persone con ridotta tolleranza al glucosio.,58

Collettivamente, questi studi in corso dovrebbero chiarire la misura in cui l’inibizione del RAAS può ridurre l’incidenza del diabete di nuova insorgenza in pazienti con ridotta tolleranza al glucosio, un gruppo che include molti americani con ipertensione essenziale.

Beta-bloccanti

I beta-bloccanti possono essere efficaci agenti antipertensivi nella popolazione diabetica come parte di un regime multi-farmaco., I beta-bloccanti trovano anche il loro uso in pazienti diabetici con concomitante evidenza di malattia coronarica (CAD) come sintomi anginosi, inclusi equivalenti anginosi o infarto post-miocardico (MI). L’efficacia è stata dimostrata nel gruppo di studio sul diabete prospettico del Regno Unito (UKPDS), dove atenololo era comparabile con captopril nella riduzione degli esiti di CVD.60,61 Sebbene questi agenti siano stati associati con effetti avversi sul profilo glucidico e lipidico e implicati nel diabete di nuova insorgenza in pazienti obesi, 4 non sono una controindicazione assoluta per l’uso in pazienti diabetici., Infatti, carvedilolo, che ha sia properties-e receptor-recettore proprietà di blocco, ha dimostrato di indurre vasodilatazione e migliorare la sensibilità all’insulina.62

I diuretici tiazidici

I tiazidici hanno dimostrato di causare squilibri elettrolitici, alterazioni metaboliche e contrazione del volume., Tuttavia, nello studio antipertensivo e ipolipemizzante Treatment to Prevent Heart Attack (ALLHAT), che ha confrontato un tiazide (clortalidone) con un calcio-antagonista (CCB) (amlodipina) o un ACE-I (lisinopril), ha rilevato che il tiazide era meno costoso e superiore all’ACE-I o CCB nel ridurre l’incidenza di CVD nelle popolazioni ipertensive.,63 Pertanto, ALLHAT suggerisce che i tiazidici potrebbero essere considerati una terapia di prima linea per molti pazienti diabetici con ipertensione, 63 nonostante il fatto che possano influenzare negativamente la resistenza all’insulina e l’equilibrio del potassio in alcuni individui.In effetti, l’utilizzo di un diuretico tiazidico nel repertorio antipertensivo ha dimostrato costantemente di migliorare i risultati cardiovascolari, anche in quelli con diabete.Il trattamento dell ‘espansione del volume con diuretici tiazidici può aumentare l’ attività del RAAS. Pertanto, la combinazione di un diuretico con un ACE-I o un ARB può essere un’efficace combinazione di abbassamento della BP.,

CCB

È stato dimostrato che i CCB non diidropiridinici (ND), come verapamil e diltiazem, diminuiscono la proteinuria nei diabetici.47 Non al grado di ACE-I da solo, ma in terapia di combinazione, NDCCBs e ACE-I hanno dimostrato di avere effetti additivi nel ridurre l’albuminuria.Lo studio Syst-Eur con netrendipina ha dimostrato che la terapia antipertensiva intensiva per pazienti anziani con diabete di tipo 2 e ipertensione sistolica isolata ha eliminato il rischio aggiuntivo di eventi di CVD e ictus associati al diabete.,Nello studio Hypertension Optimal Treatment (HOT), si è verificata una riduzione dei principali eventi di CVD con controllo della pressione diastolica in pazienti con diabete, quando felodipina è stata utilizzata come terapia di prima linea.66 Pertanto, i CCB non sono dannosi o controindicati nei pazienti ipertesi con diabete e la combinazione di un ACE-I e un calcio antagonista è efficace per la gestione dell’ipertensione nei pazienti diabetici.67

Sommario

Il diabete è un’epidemia crescente sia nel mondo in via di sviluppo che in quello sviluppato e ancor più nel primo. Si pone un onere enorme sulle risorse già scarse., Il diabete è noto per essere associato all’ipertensione. La presenza di uno aumenta il rischio di avere l’altro. Questa stretta relazione tra diabete e ipertensione suggerisce un possibile processo genetico o fisiopatologico comune o entrambi. Ipertensione e diabete sono associati ad un aumentato rischio di CVD e malattia renale. Il rischio è esacerbato quando entrambi sono presenti. È quindi imperativo che l’ipertensione sia controllata rigorosamente per impedire o fare diminuire il rischio di CVD e di malattia renale., Insulino-resistenza, RAAS, disfunzione endoteliale e disfunzione del sistema nervoso autonomo svolgono un ruolo importante nella patogenesi dell’ipertensione e del diabete.

La terapia volta a migliorare la sensibilità all’insulina e il blocco RAAS sembra offrire benefici di sopravvivenza ai diabetici con ipertensione. Ulteriori lavori per identificare il meccanismo di ipertensione, diabete e insulino-resistenza farebbero più luce sull’anello mancante che collega questi processi patologici apparentemente diversi.