Terapie biologiche

inibitori del TNF hanno rivoluzionato il trattamento di AS. La loro introduzione è stata basata sulla scoperta dell’espressione del TNF in biopsie articolari SI di pazienti AS, l’osservazione che la sovraespressione del TNF porta alla sacroileite in modelli animali e precedenti dati di studi clinici che dimostrano l’efficacia di un inibitore del TNF, infliximab, nella malattia di Crohn., Cinque inibitori del TNF sono di comprovato beneficio in SA secondo studi pivotal di fase III (evidenza di livello A): infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab e golimumab. Infliximab è un anticorpo monoclonale chimerico chim1, con la porzione Fab derivata dal topo. Viene somministrato in una dose di 5 mg/kg ogni 6-8 settimane dopo il caricamento a 0, 2 e 6 settimane. Etanercept è una proteina di fusione ricombinante del recettore del TNF I1 che viene auto-somministrata per iniezione sottocutanea una volta (50 mg) o due volte (25 mg) alla settimana., Adalimumab e golimumab sono anticorpi monoclonali umani che vengono auto-somministrati per iniezione sottocutanea a settimane alterne (40 mg) o mensilmente (50 mg), rispettivamente. Certolizumab è un frammento Fab pegilato di un anticorpo monoclonale inibitore del TNF umanizzato che viene somministrato per iniezione sottocutanea sia come dose di 200 mg due volte al giorno che come dose mensile di 400 mg. Nessuno di questi agenti richiede una terapia concomitante con MTX.

In studi di fase III in pazienti con AS tutti questi agenti hanno dimostrato tassi di risposta ASAS-20 del 55% al 60% e tassi di risposta ASAS-40 del 45% al 50%.,184-188 Tassi di risposta ancora più elevati sono stati osservati in pazienti con nr-axSpA e di breve durata della malattia che hanno ricevuto adalimumab o infliximab in studi di confronto controllati verso placebo o attivi.164.189.190 Tassi di remissione parziale del 62% alla settimana 28 sono stati osservati in uno studio di axSpA positivo per imaging confrontando infliximab con 1000 mg di naprossene in pazienti con durata della malattia inferiore a 2 anni. Questo è superiore al tasso di remissione parziale del 22% alla settimana 24 nello studio con infliximab in SA stabilita.,164.184 Tassi di risposta in nr-axSpA sono migliorati anche in quelli con una CRP elevata o una risonanza magnetica che mostra lesioni infiammatorie.

Il miglioramento dei sintomi è evidente da 2 a 4 settimane ed è sostenuto fintanto che il paziente rimane in trattamento. Praticamente tutti i pazienti con recidiva AS entro 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento.Tuttavia, la sospensione della terapia nei pazienti trattati precocemente con nr-axSpA determina una sostanziale minoranza (dal 30% al 40%) che mantiene la remissione o la remissione parziale a 6 mesi o oltre.,193.194 In uno studio condotto su pazienti con nr-axSpA imaging-positivi che presentavano sintomi per meno di 2 anni e sono stati trattati con infliximab per 6 mesi, dall ‘ 87% al 94% avevano una bassa attività della malattia e dal 40% al 48% avevano mantenuto la remissione parziale 6 mesi dopo la sospensione della terapia con infliximab.193

Si osserva anche un miglioramento significativo della funzione, della mobilità spinale, della sinovite periferica, del punteggio di entesite e della qualità della vita con gli inibitori del TNF. Le assenze per malattia e la disabilità lavorativa sono ridotte., Solo due pazienti con SA devono essere trattati affinché uno di essi manifesti un miglioramento di almeno il 50% dell’attività della malattia (IC al 95%, da 1 a 6). I parametri oggettivi dell’attività della malattia che mostrano un miglioramento includono i reagenti di fase acuta, l’istopatologia sinoviale e le caratteristiche MRI dell’infiammazione della colonna vertebrale e delle articolazioni SI.La risposta al trattamento nei pazienti con AS accertata sembra essere aumentata in quelli con elevata attività della malattia e peggiore in quelli con lunga durata della malattia, funzionalità compromessa e nessuna evidenza visibile di infiammazione alla risonanza magnetica.,Gli eventi avversi nei pazienti con SA non sono diversi da quelli riportati nei pazienti con RA, e le reazioni all’infusione nei pazienti trattati con infliximab non sono state più frequenti che nei pazienti con RA trattati con MTX concomitante. Tutti gli inibitori del TNF sono efficaci per la psoriasi e gli anticorpi anti-TNF monoclonali, infliximab e adalimumab, hanno dimostrato efficacia sia nell’uveite che nella colite. I pazienti che non rispondono ad un inibitore del TNF possono rispondere ad un inibitore alternativo del TNF.,

Alcuni dati osservazionali suggeriscono che gli inibitori del TNF possono ridurre la progressione radiografica per un lungo periodo di tempo (da 8 a 10 anni).58.197 Le prove a sostegno di questo effetto sono ancora preliminari e basate su dati osservazionali che sono soggetti a pregiudizi. Pertanto ciò richiede un’ulteriore convalida.

Sono state sviluppate raccomandazioni per l’uso di terapie anti-TNF in axSpA (Tabella 75-15).154a,173,198 Queste nuove modalità terapeutiche identificano importanti domande cliniche a cui rispondere con ulteriori ricerche., Tutti gli agenti anti-TNF esaminati fino ad oggi hanno proprietà che modificano i sintomi, ma i loro effetti a lungo termine di controllo della malattia in termini di prevenzione dei danni strutturali devono ancora essere definitivamente dimostrati.

Non sono approvate altre terapie biologiche per AS o axSpA. Studi con rituximab in AS hanno dimostrato una certa efficacia in pazienti naïve agli inibitori del TNF, ma hanno avuto scarsi risultati in pazienti con fallimento degli inibitori del TNF. Gli studi con abatacept (CTLA4-Ig), tocilizumab (anti–IL-6R), sarilumab (anti–IL-6R) e anakinra (anti–IL-1) non hanno mostrato efficacia in SA o axSpA.,

L’associazione genetica tra AS e il gene IL-23R e il comprovato ruolo funzionale che le varianti genetiche IL-23R hanno sulla funzione del sistema immunitario suggerisce che gli agenti che mirano a IL-23 e la citochina a valle IL-17 mantengono grandi promesse.

Secukinumab è stato ora approvato per l’uso in AS dalla FDA; i dati astratti riportano tassi di risposta ASAS20 alla settimana 16 del 61,1% con secukinumab 150 mg rispetto al 28,4% con il trattamento con placebo. Il dosaggio approvato include sia un regime con una dose di carico che uno senza, con 150 mg ogni quattro settimane come dose di mantenimento., La risposta ASAS40 nello stesso studio è stata del 36,1% per secukinumab rispetto al 10,8% per il placebo. A causa della natura recente dell’approvazione, il posto di secukinumab negli algoritmi di trattamento deve ancora essere definito. Uno studio di fase II con ustekinumab (anti–IL-12/23p40) ha dimostrato efficacia e si attendono i dati definitivi dello studio di fase III.