Il cervello prima della nascita: utilizzando fMRI per esplorare i segreti del neurosviluppo fetale / Environmental Health Perspectives / Vol. 126, No. 11

Dall’autismo alla schizofrenia, molti disturbi cerebrali sono stati a lungo pensati per derivare da problemi con le connessioni tra le cellule nervose nel cervello.1 Miliardi di fibre filiformi attraversano il cervello, formando reti labirintiche che trasmettono messaggi tra diverse regioni del cervello.2 Gli scienziati chiamano questo spaghetti di segnalazione il “connettoma”, 1 e costituisce un progetto dei trilioni di connessioni neurali nel cervello.,

Alcuni ricercatori ipotizzano che queste connessioni codifichino aspetti essenziali della personalità, del comportamento, della cognizione e della memoria. Come neuroscienziato Sebastian Seung sottotitolato il suo libro 2012 Connectome, il nostro cablaggio neurale ci rende chi siamo.3

Nell’ultimo decennio, i progressi in una tecnica di neuroimaging chiamata risonanza magnetica funzionale (fMRI) hanno offerto ai ricercatori uno sguardo senza precedenti su come queste connessioni si formano prima e poco dopo la nascita. Con questi progressi, hanno anche iniziato a sbloccare alcune delle firme di sviluppo cerebrale anormale.,

fMRI non è perfetto. Le immagini generate dalla tecnologia spesso devono essere manipolate per correggere la distorsione e ridimensionare le scansioni cerebrali in un modello coerente e comparabile. Il movimento causa problemi con l’analisi e l’interpretazione dei dati—e i bambini e i feti sono notoriamente contorti a meno che non siano addormentati o sedati. Infine, i problemi tecnici potrebbero comportare artefatti che potrebbero non essere riconosciuti come errori.4

Tuttavia, fMRI ha anche fornito un nuovo livello di accesso al cervello in via di sviluppo., Inoltre, comprendere le origini del neurosviluppo—e dove la funzione cerebrale va male-può fornire nuove intuizioni sull’impatto delle esposizioni ambientali.5 I risultati potrebbero un giorno fornire strade per nuove strategie neuroprotettive.

La scatola nera dello sviluppo del cervello

Lo sviluppo del cervello umano inizia subito dopo il concepimento e continua nella prima età adulta. Il cervello fetale inizia a svilupparsi durante la terza settimana di gestazione., Le cellule progenitrici neurali iniziano a dividersi e differenziarsi in neuroni e glia, i due tipi di cellule che costituiscono la base del sistema nervoso.6

Entro la nona settimana, il cervello appare come una struttura piccola e liscia. Nel corso della gravidanza, la struttura del cervello cambierà man mano che cresce e inizia a formare le pieghe caratteristiche che designano regioni cerebrali distinte. I cambiamenti nell’anatomia del cervello riflettono cambiamenti drammatici a livello cellulare. I neuroni nelle diverse regioni del cervello iniziano a produrre le molecole di segnalazione chimica che consentiranno la comunicazione tra le cellule nervose., Le vie della fibra che diventeranno l’autostrada dell’informazione del cervello si stanno formando. Le cellule che compongono la neocorteccia—la parte del cervello che coordina la vista, il suono, il ragionamento spaziale, il pensiero cosciente e il linguaggio—iniziano a comunicare.6

Sebbene il fondamento di un cervello funzionante sia assemblato prenatalmente, la funzione cerebrale stessa continua a svilupparsi dopo la nascita, guidata in gran parte dall’input sensoriale. Il numero di connessioni neurali esplodere nei primi anni di vita—un fenomeno a volte indicato come un sinaptico “big bang.,”7 Dopo l’età di 2 anni, il numero di connessioni neurali diminuisce. In un processo noto come potatura sinaptica, il cervello organizza il suo connettoma per eseguire in modo più efficiente, rimuovendo le connessioni inefficienti per massimizzare le prestazioni.

Un ampio corpo di ricerche animali ed epidemiologiche suggerisce che le esposizioni prenatali a stimoli ambientali dannosi, come lo stress materno o gli agenti tossici, possono alterare la traiettoria di sviluppo del cervello fetale.8 Tuttavia, fino a poco tempo fa, il neurosviluppo prenatale era una scatola nera.,

” Non sappiamo molto di ciò che accade nella vita fetale, perché non abbiamo avuto gli strumenti per misurare lo sviluppo del cervello nella vita fetale”, afferma Robert Wright, epidemiologo ambientale e pediatra presso la Icahn School of Medicine al Mount Sinai di New York. “Può anche differire dallo sviluppo, poiché gli input sensoriali sono in gran parte biochimici e trasmessi da madre a figlio, a differenza dell’esperienza diretta di suono, luce, temperatura e movimento che un bambino sperimenta.,”

Il cervello in via di sviluppo si basa su stimoli ambientali ed endogeni come questi per aiutarlo a determinare quali connessioni dovrebbero essere potate e quali no. ” Quando un neurone spara dopo un segnale corretto, le sue connessioni sinaptiche si solidificano”, spiega Wright. “Se la connessione sinaptica di un neurone viene raramente attivata, regredisce e viene rimossa.”

Le esposizioni tossiche possono interferire con la capacità del cervello di distinguere le connessioni importanti da quelle non importanti, alterando lo sviluppo del connettoma., Per esempio, il piombo può causare neuroni a fuoco spontaneamente in assenza di un segnale adeguato, Wright dice. “Inducendo l’attività neuronale in modo inappropriato, può alterare la normale traiettoria della formazione sinaptica e della potatura sinaptica che è alla base della formazione del connettoma”, spiega. In definitiva, questo tipo di interferenza può portare allo sviluppo di reti di segnalazione cerebrale disadattive.

Sviluppare gli strumenti per studiare il cervello in utero

La maggior parte di ciò che gli scienziati sanno sullo sviluppo del cervello fetale deriva dalla ricerca di cervelli animali o dall’analisi di campioni post-mortem umani.,5 Questa ricerca ha fornito approfondimenti sullo sviluppo della struttura del cervello, ma offre pochi indizi su come i sistemi funzionali si organizzano.

Le prime indagini sulla funzione cerebrale fetale umana risalgono agli anni ‘ 50. Quando i ricercatori hanno posizionato elettrodi sull’addome di una donna incinta e sulle pareti della cervice durante il travaglio, potevano rilevare impulsi elettrici che segnalavano l’attività cerebrale fetale.5 I ricercatori hanno iniziato a notare che alcuni modelli di attività elettrica erano associati ad anomalie neurologiche.,9

Nel 1990, gli scienziati hanno iniziato a sperimentare con fMRI per mappare le connessioni in diverse regioni del cervello.5 fMRI rileva i cambiamenti nell’attività cerebrale associati a cambiamenti nel flusso sanguigno. Durante la fMRI, il paziente esegue in genere un compito, ad esempio guardando immagini di volti o toccando le dita, mentre la macchina esegue la scansione del suo cervello. I ricercatori cercano aree del cervello che si illuminano durante l’attività.,

A quel punto, i neuroscienziati sapevano che stava accadendo molto di più funzionalmente di quanto potesse essere sondato con uno stimolo o un compito, ma non era chiaro come esaminare al meglio queste funzioni. Poi, nel 1995, l’allora studente laureato Bharat Biswal ha fatto un’osservazione fortuita: il cervello produce segnali tutto il tempo, anche quando non è impegnato in un compito.10 Manipolare fMRI per misurare questi segnali di stato di riposo ha permesso agli scienziati per la prima volta di indagare sull’attività cerebrale senza che il soggetto avesse bisogno di toccare un dito.,

fMRI a riposo ha offerto uno sguardo più sfumato alle autostrade e agli interstati che collegano diverse regioni del cervello. Queste connessioni costituiscono la base di come diverse regioni del cervello comunicano tra loro. Mentre gli investigatori in precedenza si limitavano a studiare la funzione all’interno di una particolare regione del cervello, ora potrebbero iniziare a porre domande a livello di rete sulla funzione cerebrale.7

Nella ricerca di risposte su come e quando si formano le reti cerebrali, i ricercatori si sono rivolti ai neonati pretermine.,11 Quasi il 10% di tutti i bambini in tutto il mondo nasce pretermine, cioè prima della fine della 37a settimana di gravidanza.12 Rispetto ai neonati a termine, questi bambini hanno maggiori probabilità di sviluppare disturbi dello spettro autistico, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, disturbi emotivi e anomalie neurologiche.13 I neonati pretermine hanno anche maggiori probabilità di avere difficoltà cognitive e problemi a scuola in seguito.13 Un crescente corpo di ricerca suggerisce che questi disturbi cognitivi possono essere causati da interruzioni nel modo in cui il cervello è cablato prima o poco dopo la nascita.,5

Christopher Smyser, neurologo pediatrico della Washington University di St. Louis, Missouri, ha utilizzato immagini fMRI di cervelli prematuri per studiare lo sviluppo prenatale del connettoma. Nel 2010, ha dimostrato che i bambini nati già a 26 settimane possedevano forme immature di molte delle reti cerebrali funzionali osservate negli adulti.14

Questi primi studi di Smyser e altri hanno dimostrato che i canali di comunicazione del cervello erano presenti prima della nascita a termine, anche se in uno stato immaturo., I bambini pretermine hanno offerto ai ricercatori l’opportunità di studiare lo sviluppo di modelli neurali che di solito avviene all’interno dell’utero. Tuttavia, i ricercatori hanno trovato difficile sapere se i modelli che stavano vedendo in questi bambini riflettessero il normale sviluppo delle reti di comunicazione cerebrale. Che aspetto ha la connettività funzionale in una gravidanza a termine sana?

Imaging del cervello fetale

fMRI basato su attività era sempre stata una cattiva opzione per studiare i bambini troppo piccoli per seguire le istruzioni. In utero, era ancora meno fattibile., ” Non si potrebbe mai sapere cosa stava facendo un feto, se stava eseguendo un compito o a riposo”, dice Veronika Schöpf, professore di neuroimaging all’Università di Graz in Austria.

Nel 2010, Schöpf ha iniziato a utilizzare fMRI a riposo per studiare il cervello dei feti. Alla fine ha scansionato il cervello di più di 100 feti nel ventre delle loro madri.15 E ‘ stato un compito difficile—troppo movimento da parte del feto potrebbe offuscare l’immagine. Alla fine, Schöpf aveva raccolto immagini funzionali di 16 feti sani che coprono la 20a alla 36a settimana di gestazione., Il suo studio è stato il primo a dimostrare che le reti di stato di riposo erano presenti-e potevano essere rilevate—in un feto.

Al momento di questo studio, la cronologia per l’emergere delle reti funzionali del cervello era ancora sconosciuta. Tuttavia, in uno studio di follow-up del 2014 su 32 feti sani, Schöpf et al. ha mostrato come il connettoma si è sviluppato nella seconda metà della gravidanza quando iniziano a formarsi connessioni a breve e lungo raggio tra diverse regioni del cervello.16 Hanno scoperto che lo sviluppo di tali connessioni di rete picchi tra circa 27 e 30 settimane.,

Nello stesso periodo, Moriah Thomason, neuroscienziato pediatrico della New York University School of Medicine, ha pubblicato il primo studio per dimostrare i cambiamenti legati all’età nelle reti cerebrali fetali. In una coorte di donne incinte di Detroit, ha trovato differenze nella connettività funzionale tra i feti sani 25 nel secondo rispetto al terzo trimestre.17 Ha anche trovato prove di attività sincronizzata tra regioni speculari nei due emisferi del cervello., Lo studio ha dimostrato che questo modello di attività coordinata è diventato più forte con ogni settimana di gravidanza che passa.

I primi studi di Schöpf e Thomason hanno offerto le prime prove sui tempi dello sviluppo funzionale nel cervello fetale. Hanno anche dimostrato che la fMRI a riposo può essere uno strumento utile per identificare e comprendere meglio le finestre critiche del neurosviluppo fetale. Con questo lavoro di base, gli investigatori ora mirano a chiarire le origini della malattia neurologica.,

Districare gli ambienti pre e postnatali

Negli studi sui neonati pretermine condotti dopo la nascita, i ricercatori hanno difficoltà a sapere se le anomalie dello sviluppo derivano dal parto pretermine stesso (ad esempio, a causa della privazione di ossigeno) e dallo stress dei successivi interventi medici, o se tali anomalie sono il risultato di processi patologici iniziati nell’utero. Senza quel pezzo del puzzle, è impossibile stabilire se la nascita pretermine sia un sintomo o una causa di problemi di sviluppo.,

Lo stesso si può dire per la maggior parte degli studi sulle esposizioni ambientali precoci. ” Se non riesci a districare l’ambiente prenatale dall’ambiente postnatale, non puoi arrivare alla genesi della malattia”, dice Thomason.

L’esposizione al piombo è un esempio. L’esposizione fetale al piombo è stata associata a disturbi cognitivi durante l’infanzia.8 Tuttavia, se il piombo era presente nell’ambiente della madre durante la gravidanza, è probabile che sia presente anche nell’ambiente del bambino (a condizione che la madre e il bambino vivano insieme nella casa in cui risiedeva durante la gravidanza)., Pertanto, è difficile determinare se un risultato cognitivo avverso sia il risultato di qualcosa che è accaduto nella vita fetale o quando il bambino aveva 1 o 2 anni. “Stabilire quando è iniziato l’effetto potrebbe essere un indizio per capire se la finestra critica è la vita fetale o più tardi nella vita”, dice Wright.

Nel caso di nascite pretermine, i ricercatori analizzerebbero idealmente il cervello dei neonati pretermine prima della nascita, ma è spesso difficile identificare quali bambini nasceranno presto., Tuttavia, Thomason è riuscito a fare proprio questo studiando un sottoinsieme della sua coorte di donne incinte di Detroit che hanno continuato a consegnare prematuramente. Nel 2017, Thomason ha presentato la prima prova diretta che i neonati nati prematuri possono essere cablati in modo diverso prima della nascita.18 Le immagini fMRI generate durante la gravidanza suggerivano una differenza tra il cervello dei neonati pretermine rispetto a quello a termine: un’area sul lato sinistro del cervello che in seguito forma una regione di elaborazione del linguaggio aveva connessioni più deboli con altre regioni cerebrali nei feti che sarebbero nati pretermine rispetto ai feti portati a termine.,

È importante sottolineare che l’era piccola—solo 14 gravidanze pretermine e 18 a termine—e la rilevanza medica dei risultati non è ancora chiara. Sono necessari studi a lungo termine per determinare se le differenze rilevate in utero predicono il deterioramento cognitivo più tardi nella vita, secondo Thomason.

I bambini più grandi della coorte di Detroit di Thomason hanno ormai raggiunto l’età scolare. Sta lavorando per collegare i modelli di attività cerebrale precoce ai risultati comportamentali dell’infanzia, tra cui il linguaggio, le capacità motorie e la cognizione., Se le mappe della connettività funzionale nel cervello fetale si rivelano per predire i risultati di salute più tardi nella vita, i risultati ci porteranno più vicini alla comprensione delle origini dei problemi dello sviluppo neurologico.

Tuttavia, per Thomason, la sua ricerca riguarda tanto la ricerca delle condizioni alterabili in un ambiente che potrebbe cambiare la traiettoria di sviluppo di un bambino quanto la comprensione della genesi della malattia. Durante le visite a domicilio, ha raccolto informazioni sull’ambiente di ogni bambino., “L’attività cerebrale fetale può prevedere un particolare risultato, ma quali altri fattori ambientali attenuano o esacerbano i fattori di rischio prenatale?”chiede.

Connessioni di salute ambientale

Altri ricercatori concordano sul fatto che agire sui fattori di rischio ambientali può essere la chiave per sviluppare interventi neurocomportamentali efficaci.4 Per i neonati pretermine, gli interventi potrebbero includere il cambiamento dell’ambiente ospedaliero, afferma Annemarie Stroustrup, neonatologa del Mount Sinai Hospital di New York.,

“L’unità di terapia intensiva neonatale non è progettata per la sicurezza della salute ambientale”, afferma Stroustrup. I bambini pretermine affrontano una serie di fattori di stress non familiari nella NICU—da luci brillanti e suoni forti a interventi stressanti e sostanze chimiche potenzialmente tossiche.19 Ad esempio, le apparecchiature mediche in plastica possono contenere sostanze chimiche che alterano gli ormoni, come ftalati o fenoli, e le soluzioni per l’alimentazione endovenosa possono contenere alti livelli di metalli neurotossici, come l’alluminio., Sebbene tali esposizioni possano essere ampiamente o totalmente tollerabili per i pazienti più anziani, la loro tossicità è amplificata nel neonato pretermine.20

Stroustrup conduce uno studio progettato per esaminare gli impatti sullo sviluppo delle esposizioni NICU.11 Ha in programma di incorporare l’uso del neuroimaging per valutare lo sviluppo neurologico nei neonati prematuri sotto terapia NICU e quindi confrontare la connettività cerebrale precoce con misure di esposizione e risultati comportamentali infantili., “Se si scopre che alcune morbosità sono legate alle esposizioni ambientali nella NICU, tali informazioni potrebbero essere utilizzate per migliorare l’ambiente NICU”, afferma.

Il cervello è di plastica, specialmente durante l’infanzia. Ciò significa che è in grado di organizzare le sue connessioni neurali in risposta al suo ambiente, comprese le influenze sia positive che negative. Anche se le esposizioni tossiche possono avere un’influenza negativa, altre influenze positive possono aiutare a costruire resilienza e mitigare gli impatti negativi, Wright dice.,

“È un equivoco che se sei esposto a una certa sostanza chimica, sei destinato a ottenere un cervello danneggiato”, dice. “Gli esiti negativi non sono affatto destino. Le influenze positive possono rimodellare il cervello.”