V Ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante

La funzione gonadica è regolata in modo insolitamente complesso. Gli ormoni gonadici multipli interagiscono con il rilascio pulsatile dell’ormone di rilascio della gonadotropina ipotalamica (GnRH) per controllare la secrezione dell’ormone luteinizzante delle gonadotropine ipofisarie (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH)., La secrezione di LH è specificamente controllata dalla modulazione del rilascio pulsatile del peptide ipotalamico GnRH, interagendo con gli effetti di feedback dei livelli ormonali gonadici. La regolazione del FSH è ulteriormente complicata in quanto i membri di una famiglia di ormoni peptidici, le attivine e le inibine, sono secreti dalle gonadi e interagiscono con i livelli ormonali gonadici e l’attività del GnRH nel controllo della secrezione ipofisaria di FSH. La malattia grave e lo stress generalmente inibiscono la funzione gonadica., Come con l’asse della tiroide, le citochine e la malattia severa producono gli effetti diretti, concentrazioni circolanti più basse degli ormoni dell’estremità-organo senza l’aumento previsto nella secrezione dell’ormone tropico ipofisario. Le citochine possono regolare alcuni enzimi steroidogeni e gli effetti diretti delle citochine sulle gonadi maschili e femminili sono stati oggetto di numerosi studi. All’inizio della malattia critica nei maschi, LH e FSH aumentano con la caduta del testosterone, suggerendo il fallimento primario del testicolo. Presto LH e FSH declinano a un intervallo sano e normale., Analogo alla sindrome malata eutiroidea, i livelli normali di gonadotropina a fronte di bassi livelli di testosterone suggeriscono l’inibizione della secrezione di gonadotropina. Da una prospettiva teleologica, quanto basso testosterone avvantaggerebbe l’organismo in condizioni di stress o lesioni tissutali non è facilmente evidente. Nello stress cronico, gli effetti anabolici degli androgeni sulla massa muscolare sembrano essere preferiti al catabolismo incontrastato., Gli androgeni sono stati utilizzati terapeuticamente nella cachessia associata all’AIDS avanzato, ma per il resto ci sono pochissimi dati riguardanti la loro utilità nelle malattie associate a concentrazioni elevate di citochine.

Un breve periodo di testosterone più basso con LH elevato è osservato nei maschi umani dopo la somministrazione acuta di IL-6, in parallelo alla risposta precoce alla somministrazione di endotossina. Nei maschi umani con malattia critica prolungata e elevati livelli plasmatici di IL-6 e TNFa, la secrezione di LH pulsatile e le concentrazioni medie di LH vengono soppresse quando i livelli di testosterone ed estradiolo sono bassi., La somministrazione di GnRH pulsatile aumenta sostanzialmente la secrezione di LH pulsatile, ma questo effetto diminuisce in un periodo di 5 giorni ed è accompagnato solo da un aumento parziale e transitorio dei livelli di testosterone. Ciò suggerisce che la soppressione dell’asse gonadico associata a questo tipo di malattia critica cronica opera a livelli ipotalamici, ipofisari e gonadici.

Ulteriori prove che la malattia principale opera a livello ipotalamico e ipofisario provengono da studi di LH e FSH in donne umane gravemente malate in postmenopausa., LH e FSH aumentano notevolmente dopo la menopausa, a seguito della cessazione della funzione ovarica. Nelle donne in postmenopausa ricoverate in ospedale, i livelli di LH e FSH sono spesso inappropriati nell’intervallo normale della premenopausa, o addirittura francamente bassi. Nelle femmine, l’inibizione dell’ovulazione durante l’infezione o la malattia cronica, o l’inibizione dell’ormone gonadico necessario per continuare una gravidanza durante l’infezione, ha un senso più intuitivo rispetto all’inibizione del testosterone nei maschi. Anche in questo caso, tuttavia, ci sono pochi o nessun dato diretto per supportare questa nozione intuitiva., La somministrazione di estrogeni a donne stressate, malate e ipogonadiche non è stata studiata attivamente.

Ancora una volta, analogamente alla situazione con l’asse tiroideo, alte concentrazioni di glucocorticoidi potrebbero essere un meccanismo primario per la soppressione dell’asse riproduttivo. Un certo numero di osservazioni sostengono contro questo. Nei ratti maschi castrati, la distruzione del PVN non impedisce la soppressione della secrezione di LH osservata dopo footshock. La somministrazione periferica di IL-1β provoca una marcata attivazione dell’asse HPA, ma non sopprime la secrezione di LH., Ad esempio, 1 µg di IL-1β ip non altera significativamente LH su 4 h nei ratti maschi, una dose che stimola marcatamente la secrezione di corticosterone. L’attivazione di HPA e la soppressione di LH sono quindi dissociabili, suggerendo che la soppressione di LH non dipende dall’elevazione dei glucocorticoidi.

In contrasto con la mancanza di effetto della somministrazione periferica, la somministrazione intracerebroventricolare (icv) di IL-1 nel terzo ventricolo inibisce la secrezione pulsatile di GnRH e sopprime la secrezione di LH., CRH sembra mediare l’effetto di molti fattori di stress sulla secrezione di LH, e IL-1 attiva certamente CRH centrale, ma CRH probabilmente non mediare l’effetto delle citochine sulla secrezione di gonadotropina. Gli antagonisti del CRH nei modelli di ratto possono bloccare la maggior parte degli effetti dello stress e alcuni effetti delle citochine, come l’effetto pirogenico di IL-1β. Tuttavia, anche quando somministrati nel terzo ventricolo, questi antagonisti sembrano incapaci di bloccare la soppressione indotta da IL-1 dell’attività neuronale del GnRH o la soppressione della secrezione di LH., Un’eccezione a questo è stata osservata in uno studio su scimmie rhesus, suggerendo che ci possono essere differenze di specie in questo meccanismo.

Il-1 centrale diminuisce l’mRNA GnRH nei corpi cellulari dei neuroni GnRH, così come l’espressione c-fos, suggerendo che questi corpi cellulari GnRH sono un obiettivo chiave dell’attività di IL-1. Gli effetti di IL-1 centrale sulla secrezione di GnRH e LH sono bloccati dal naloxone, suggerendo un ruolo per gli agonisti oppioidi in questo effetto. L’effetto IL-1 centrale è più pronunciato con IL-1β, IL-1α è meno efficace. Qualche effetto è anche visto con TNFa, ma IL-6 è relativamente inefficace.,

Poiché la somministrazione sistemica di citochine sembra avere effetti minimi sulla secrezione di LH in vivo e poiché le citochine sistemiche probabilmente hanno accesso pronto sia all’eminenza mediana che alla ghiandola pituitaria, sembra improbabile che gli effetti diretti delle citochine sulla ghiandola pituitaria siano i principali regolatori della secrezione di LH. Studi in vitro sugli effetti delle citochine sul rilascio di LH ipofisario hanno dato risultati variabili. IL-6 stimola LH da colture cellulari pituitarie disperse e pituitari perifusi., TNFa inibisce la secrezione di LH stimolata da GnRH da colture cellulari pituitarie anteriori di ratto disperse di 3 giorni, ma non il rilascio di LH basale.

In sintesi, gravi malattie e stress generalmente sopprimono l’asse riproduttivo sia nei maschi che nelle femmine. Mentre lo stress di molti tipi può comportare l’attivazione delle citochine infiammatorie, il lavoro sperimentale suggerisce che le citochine circolanti non sono fondamentali per la soppressione dell’asse gonadico. Piuttosto, le citochine centrali che agiscono attraverso la soppressione dei corpi cellulari dei neuroni GnRH sembrano essere la via principale., Resta da indagare se questa soppressione abbia un valore di sopravvivenza.