FARMACOLOGIA CLINICA

Il Fluticasone propionato è un glucocorticoide sintetico trifluorurato con una potente attività antinfiammatoria. Le analisi in vitro facendo uso delle preparazioni umane del citosol del polmone hanno stabilito il proponiato del fluticasone come agonista glucocorticoide umano del ricevitore con un’affinità 18 volte più grande del desametasone, quasi due volte che di beclometasone-17-monopropionato (BMP), il metabolita attivo di beclometasone dipropionato ed oltre 3 volte che di budesonide., I dati del saggio vasocostrittore McKenzie nell’uomo sono coerenti con questi risultati.

I meccanismi precisi dell’azione dei glucocorticoidi nell’asma non sono noti. L’infiammazione è riconosciuta come una componente importante nella patogenesi dell’asma. I glucocorticoidi hanno dimostrato di inibire più tipi di cellule (ad esempio mastociti, eosinofili, basofili, linfociti, macrofagi e neutrofili) e produzione o secrezione di mediatori (ad esempio istamina, eicosanoidi, leucotrieni e citochine) coinvolti nella risposta asmatica., Queste azioni antinfiammatorie dei glucocorticoidi possono contribuire alla loro efficacia nell’asma.

Sebbene altamente efficace per il trattamento dell’asma, i glucocorticoidi non influenzano immediatamente i sintomi dell’asma. Tuttavia, un miglioramento dopo somministrazione inalatoria di fluticasone propionato può verificarsi entro 24 ore dall’inizio del trattamento, sebbene il massimo beneficio non possa essere raggiunto per 1-2 settimane o più dopo l’inizio del trattamento. Quando i glucocorticoidi vengono interrotti, la stabilità dell’asma può persistere per diversi giorni o più.,

Farmacocinetica

Assorbimento: L’attività dell’aerosol per inalazione FLOVENT (fluticasone propionato) è dovuta al farmaco principale, fluticasone propionato. Gli studi che utilizzano il dosaggio orale del farmaco marcato e non etichettato hanno dimostrato che la biodisponibilità sistemica orale del fluticasone propionato è trascurabile (

Le concentrazioni plasmatiche di picco dopo una dose inalata di 880 mcg variavano da 0,1 a 1,0 ng / mL. Distribuzione: Dopo somministrazione endovenosa, la fase iniziale di smaltimento del fluticasone propionato è stata rapida e coerente con la sua elevata solubilità lipidica e il legame tissutale., Il volume di distribuzione era in media di 4,2 L / kg. La percentuale di fluticasone propionato legato alle proteine plasmatiche umane è stata in media del 91%. Fluticasone propionato è debolmente e reversibilmente legato agli eritrociti. Fluticasone propionato non è significativamente legato alla transcortina umana.

Metabolismo: La clearance totale del fluticasone propionato è elevata (in media, 1.093 ml/min), con una clearance renale inferiore allo 0,02% del totale., L’unico metabolita circolante rilevato nell’uomo è il derivato dell’acido 17b-carbossilico del fluticasone propionato, che si forma attraverso la via del citocromo P450 3A4. Questo metabolita aveva circa 2.000 volte meno affinità del farmaco progenitore per il recettore glucocorticoide del citosol polmonare umano in vitro e attività farmacologica trascurabile negli studi sugli animali. Altri metaboliti rilevati in vitro utilizzando cellule di epatoma umano coltivate non sono stati rilevati nell’uomo.,

Escrezione: Dopo somministrazione endovenosa, fluticasone propionato ha mostrato cinetica poliesponenziale ed ha avuto un ‘ emivita terminale di eliminazione di circa 7,8 ore. Meno del 5% di una dose orale radiomarcata è stato escreto nelle urine come metaboliti, con il resto escreto nelle feci come farmaco genitore e metaboliti.

Popolazioni speciali: Non sono stati effettuati studi formali di farmacocinetica con fluticasone propionato in nessuna popolazione speciale., In uno studio clinico con fluticasone propionato polvere per inalazione, le concentrazioni plasmatiche di valle del fluticasone propionato sono state raccolte in 76 maschi e 74 femmine dopo somministrazione inalatoria di 100 e 500 mcg due volte al giorno. Sono stati ottenuti profili farmacocinetici completi da 7 pazienti di sesso femminile e 13 pazienti di sesso maschile a queste dosi, e non sono state riscontrate differenze complessive nel comportamento farmacocinetico.

Interazioni farmacologiche

Il fluticasone propionato è un substrato del citocromo P450 3A4.,

La somministrazione concomitante di fluticasone propionato e ritonavir, inibitore del citocromo P450 3A4 altamente potente, non è raccomandata sulla base di uno studio di interazione farmacologica crossover a dosi multiple in 18 soggetti sani. Fluticasone propionato spray nasale acquoso (200 mcg una volta al giorno) è stato co-somministrato per 7 giorni con ritonavir (100 mg due volte al giorno). Le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato dopo il solo spray nasale acquoso di fluticasone propionato non sono state rilevabili(la media massima è stata di 11,9 pg/mL e l’AUC (0-t) è stata di 8,43 pg· h/mL )., La cmax e l’AUC(0-t) di Fluticasone propionato sono aumentate rispettivamente a 318 pg/mL (range da 110 a 648 pg/mL) e 3.102, 6 pg· h/mL (range da 1.207, 1 a 5.662, 0 pg· h/mL) dopo la somministrazione concomitante di ritonavir con fluticasone propionato spray nasale acquoso. Questo aumento significativo dell’esposizione plasmatica al fluticasone propionato ha determinato una diminuzione significativa (86%) dell’area plasmatica del cortisolo sotto la curva concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUC).

Si deve usare cautela quando altri potenti inibitori del citocromo P450 3A4 sono co-somministrati con fluticasone propionato., In uno studio di interazione farmacologica, la somministrazione concomitante di fluticasone propionato per via orale (1.000 mcg) e ketoconazolo (200 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento dell’esposizione plasmatica al fluticasone propionato e una riduzione dell’AUC plasmatica del cortisolo, ma non ha avuto alcun effetto sull’escrezione urinaria di cortisolo.

In un altro studio di interazione farmacologica a dosi multiple, la somministrazione concomitante di fluticasone propionato per via orale (500 mcg due volte al giorno) ed eritromicina (333 mg 3 volte al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica del fluticasone propionato.,

Farmacodinamica

Per confermare che l’assorbimento sistemico non gioca un ruolo nella risposta clinica al fluticasone propionato per via inalatoria, è stato condotto uno studio clinico in doppio cieco che ha confrontato il fluticasone propionato per via inalatoria con quello orale. Dosi di 100 e 500 mcg due volte al giorno di fluticasone propionato polvere per inalazione sono state confrontate con fluticasone propionato orale, 20.000 mcg somministrato una volta al giorno e placebo per 6 settimane. I livelli plasmatici di fluticasone propionato erano rilevabili in tutti e 3 i gruppi attivi, ma i valori medi erano più alti nel gruppo orale., Entrambe le dosi di fluticasone propionato inalato sono risultate efficaci nel mantenere la stabilità dell’asma e nel migliorare la funzionalità polmonare, mentre fluticasone propionato orale e placebo sono risultati inefficaci. Ciò dimostra che l’efficacia clinica del fluticasone propionato inalato è dovuta al suo effetto locale diretto e non a un effetto indiretto attraverso l’assorbimento sistemico.

I potenziali effetti sistemici del fluticasone propionato inalato sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) sono stati studiati anche in pazienti con asma.,

Fluticasone propionato somministrato per inalazione aerosol a dosi di 220, 440, 660 o 880 mcg due volte al giorno è stato confrontato con placebo o prednisone orale 10 mg somministrato una volta al giorno per 4 settimane. Per la maggior parte dei pazienti, la capacità di aumentare la produzione di cortisolo in risposta allo stress, come valutato dalla stimolazione di cosyntropin di 6 ore, è rimasta intatta con il trattamento con fluticasone propionato per via inalatoria. Nessun paziente ha avuto una risposta anormale (picco inferiore a 18 mcg/dL) dopo la somministrazione di placebo o 220 mcg due volte al giorno., Il dieci per cento (10%) al 16% dei pazienti trattati con fluticasone propionato a dosi di 440 mcg o più due volte al giorno ha avuto una risposta anormale rispetto al 29% dei pazienti trattati con prednisone.

STUDI CLINICI

Studi clinici statunitensi in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllati con placebo sono stati condotti su 1.818 pazienti adolescenti e adulti con asma per valutare l’efficacia e / o la sicurezza dell’aerosol per inalazione FLOVENT (fluticasone propionato) nel trattamento dell’asma., Dosi fisse che vanno da 22 a 880 mcg due volte al giorno sono state confrontate con placebo per fornire informazioni sul dosaggio appropriato per coprire una gamma di gravità dell’asma. I pazienti con asma inclusi in questi studi erano quelli non adeguatamente controllati con beta-agonisti da soli, quelli già mantenuti con corticosteroidi inalatori giornalieri e quelli che richiedevano una terapia con corticosteroidi orali. In tutti gli studi di efficacia, a tutte le dosi, le misure della funzione polmonare (volume espiratorio forzato in 1 secondo e picco del flusso espiratorio mattutino) sono state migliorate in modo statisticamente significativo rispetto al placebo.,

In 2 studi clinici su 660 pazienti con asma non adeguatamente controllati con broncodilatatori da soli, FLOVENT (fluticasone propionato) Aerosol per inalazione è stato valutato a dosi di 44 e 88 mcg due volte al giorno. Entrambe le dosi di aerosol per inalazione FLOVENT (fluticasone propionato) hanno migliorato significativamente il controllo dell’asma rispetto al placebo.,

La figura 1 mostra i risultati dei test di funzionalità polmonare per il dosaggio iniziale raccomandato di FLOVENT (fluticasone propionato) Aerosol per inalazione (88 mcg due volte al giorno) e placebo da uno studio di 12 settimane in pazienti con asma non adeguatamente controllati con broncodilatatori da soli. Poiché questo studio ha utilizzato criteri predeterminati per la mancanza di efficacia, che ha causato il ritiro di più pazienti nel gruppo placebo, vengono forniti anche i risultati della funzionalità polmonare all’Endpoint, che è l’ultimo risultato valutabile del FEV1 e include la maggior parte dei dati sulla funzionalità polmonare dei pazienti., La funzionalità polmonare è migliorata significativamente con FLOVENT (fluticasone propionato) Aerosol per inalazione rispetto al placebo entro la seconda settimana di trattamento, e questo miglioramento è stato mantenuto per tutta la durata dello studio.

Figura 1., 12 settimane di Trial Clinici in Pazienti non Adeguatamente Controllati su Broncodilatatori Solo: Media % Di Variazione rispetto al Basale del FEV1 Prima Dose di AM

Negli studi clinici di 924 pazienti con asma già ricevere quotidianamente la terapia con corticosteroidi per via inalatoria (le dosi di almeno 336 mcg/die di beclometasone dipropionato) oltre alla necessità di albuterol e teofillina (46% di tutti i pazienti), 22 – 440-mcg due volte al giorno, dosi di FLOVENT (fluticasone propionate) Inalazione di Aerosol sono stati valutati anche., Tutte le dosi di Aerosol per inalazione FLOVENT (fluticasone propionato) sono risultate efficaci rispetto al placebo sugli endpoint principali, inclusi i punteggi relativi alla funzionalità polmonare e ai sintomi. Anche i pazienti trattati con aerosol per inalazione FLOVENT (fluticasone propionato) hanno avuto meno probabilità di interrompere la partecipazione allo studio a causa del deterioramento dell’asma (come definito da criteri predeterminati per mancanza di efficacia, inclusa la funzionalità polmonare e variabili registrate dal paziente come AM PEF, uso di albuterolo e risvegli notturni dovuti all’asma).,

La figura 2 mostra i risultati della funzionalità polmonare di uno studio clinico di 12 settimane in pazienti con asma già trattati con terapia giornaliera con corticosteroidi per via inalatoria (beclometasone dipropionato da 336 a 672 mcg/die). La variazione percentuale media rispetto al basale nei risultati della funzione polmonare per FLOVENT (fluticasone propionato) Dosaggi di aerosol per inalazione di 88, 220 e 440 mcg due volte al giorno e placebo sono mostrati nel corso dello studio di 12 settimane., Poiché questo studio ha utilizzato anche criteri predeterminati per la mancanza di efficacia, che ha causato il ritiro di più pazienti nel gruppo placebo, sono inclusi i risultati della funzionalità polmonare all’endpoint. La funzionalità polmonare è migliorata significativamente con l’aerosol per inalazione FLOVENT (fluticasone propionato) rispetto al placebo entro la prima settimana di trattamento e il miglioramento è stato mantenuto per tutta la durata dello studio., L’analisi dei risultati degli endpoint corretti per le percentuali differenziali di sospensione ha indicato che la funzionalità polmonare è migliorata significativamente con l’aerosol per inalazione FLOVENT (fluticasone propionato) rispetto al trattamento con placebo. Miglioramenti simili nella funzionalità polmonare sono stati osservati negli altri 2 studi in pazienti trattati con corticosteroidi inalatori al basale.

Figura 2., 12 settimane di Trial Clinici Con Pazienti Già in terapia con Corticosteroidi per via Inalatoria: Media % Di Variazione rispetto al Basale del FEV1 Prima Dose di AM

In uno studio clinico di 96 pazienti con asma grave che richiede cronica orale terapia con prednisone (linea di fondo media giornaliera prednisone dose di 10 mg) due volte al giorno, dosi di 660 e 880 mcg FLOVENT (fluticasone propionate) Inalazione di Aerosol sono stati valutati., Entrambe le dosi hanno permesso a una percentuale statisticamente significativamente maggiore di pazienti di svezzare con successo da prednisone orale rispetto al placebo (69% dei pazienti trattati con 660 mcg due volte al giorno e 88% dei pazienti trattati con 880 mcg due volte al giorno rispetto al 3% dei pazienti trattati con placebo). Accompagnando la riduzione dell’uso orale di corticosteroidi, i pazienti trattati con FLOVENT (fluticasone propionato) Aerosol per inalazione hanno avuto un miglioramento significativo della funzionalità polmonare e un minor numero di sintomi asmatici rispetto al gruppo placebo.

Figura 3., Uno studio clinico di 16 settimane in pazienti che necessitano di terapia cronica con prednisone orale: Variazione della dose di mantenimento del prednisone