Fattori intrinseci ed estrinseci nello sviluppo di farmaci

La medicina personalizzata (nota anche come medicina di precisione) è una delle più grandi parole d’ordine per lo sviluppo di farmaci di oggi. Certamente suscita l’immaginazione – l’idea che un giorno potremmo vivere in un mondo in cui i regimi di droga sono squisitamente adattati alla biologia di un individuo. Per alcuni tumori, malattie infettive e malattie genetiche, stiamo già realizzando questa visione. Per molte altre malattie, raggiungere gli obiettivi della medicina personalizzata potrebbe essere anni nel futuro.,

Al centro della medicina personalizzata è la consapevolezza fondamentale che non tutti i farmaci funzionano alla stessa dose per tutti. Ma perché? In questo post, esploreremo i fattori intrinseci ed estrinseci, che sono caratteristiche che possono influenzare drammaticamente il modo in cui i nostri corpi elaborano i farmaci che assumiamo, quanto bene rispondiamo alla terapia e se avremo effetti collaterali.,

Fattori intrinseci

I fattori intrinseci includono le caratteristiche genetiche, fisiologiche e patologiche di un individuo; in altre parole, questi sono tratti che sono “intrinseci” a una persona piuttosto che essere determinati dall’ambiente di quella persona. I fattori intrinseci sono centrali nei campi crescenti della farmacogenetica, della farmacogenomica e della medicina personalizzata.

I fattori intrinseci genetici sono codificati nel DNA di una persona e includono il sesso biologico, la razza e l’etnia. Polimorfismi genetici (es.,, le differenze in sequenze di DNA tra individui) sono anche incluse in questo gruppo e possono essere una considerazione critica per malattie certe e tipi di medicina. Inoltre, ci possono essere differenze genetiche nelle malattie stesse (ad esempio, tumori, infezioni) che possono richiedere trattamenti distinti.

A differenza dei fattori intrinseci genetici, i fattori intrinseci fisiologici e patologici non sono dettati dal DNA, ma sono ancora caratteristiche a livello individuale che portano a differenze nella risposta al farmaco che non sono guidate dall’ambiente. Questi fattori includono l’età di una persona, la funzione dell’organo (ad es.,, fegato, rene, cardiovascolare) e malattie concomitanti.

Infine, i fattori intrinseci includono anche caratteristiche che possono essere influenzate sia dalla genetica che dalla fisiologia/patologia di una persona, come altezza, peso corporeo e sensibilità del recettore.

Fattori estrinseci

Mentre i fattori intrinseci agiscono dall’interno di un individuo, i fattori estrinseci esercitano la loro influenza dall’esterno (cioè, sono ambientali, culturali o legati allo stile di vita). I fattori estrinseci possono avere un impatto considerevole sulla salute di una persona e possono influenzare il processo decisionale medico., I fattori estrinseci come categoria possono essere piuttosto ampi, sebbene gli sviluppatori di farmaci tendano ad essere più interessati a un sottoinsieme che include dieta, uso concomitante di farmaci e abitudini al fumo.

L’interazione tra cibo e farmaci è una preoccupazione chiave per alcuni tipi di farmaci, in quanto alcuni alimenti possono alterare la farmacocinetica (PK) di alcuni farmaci in un modo che può influenzare la sicurezza del paziente e / o l’efficacia del farmaco. Il succo di pompelmo è un esempio ben noto di un alimento che può influenzare la PK della droga.,

Inoltre, poiché i pazienti spesso soffrono di più di una malattia, possono assumere farmaci concomitanti per trattare più malattie. Ciò è importante a causa delle potenziali interazioni farmaco-farmaco, compresi gli impatti sull’esposizione al farmaco, sulla sicurezza e sull’efficacia. Questo non si applica solo ai farmaci da prescrizione, ma anche se un paziente sta assumendo un farmaco da banco (OTC) (ad esempio, l’assunzione di un antistaminico per il raffreddore potrebbe inibire il metabolismo dei farmaci).

Il fumo a volte può influenzare la PK e / o la farmacodinamica (PD) dei farmaci., Ad esempio, alcuni composti nel fumo di tabacco sono potenti induttori di enzimi che metabolizzano farmaci e possono quindi aumentare il metabolismo di alcuni farmaci (inclusa la caffeina). Il fumo può anche influenzare il funzionamento dei farmaci e può aumentare i rischi per la sicurezza.

Predire la sensibilità di un farmaco a fattori intrinseci ed estrinseci

I fattori intrinseci ed estrinseci possono avere effetti marcati sulla sicurezza e / o l’efficacia per particolari farmaci e malattie, mentre altri rimangono in gran parte inalterati. Quindi, c’è un modo per prevedere se il tuo farmaco rischia di essere influenzato?,

Le linee guida E5 del Consiglio internazionale per l’armonizzazione (ICH) riassumono una serie di proprietà che rendono un farmaco più sensibile all’influenza di fattori intrinseci ed estrinseci.,

• non lineare PK
• Ripida PD curva (efficacia e sicurezza)
• Stretto range terapeutico
• Alto il metabolismo in particolare, attraverso un unico percorso
• il Metabolismo enzimi noti polimorfismi genetici
• Amministrazione come un profarmaco
• Alta inter-soggetto variazione biodisponibilità
• Bassa biodisponibilità
• Alta probabilità per l’uso con più farmaci concomitanti

Farmacocinetica, Farmacodinamica, e l’Esposizione-Risposta Considerazioni

Il più palpabile informazioni per qualsiasi droga è come il paziente risponde al trattamento., Ciò include sia gli effetti desiderabili che indesiderati che un farmaco può causare. Il modo in cui i pazienti rispondono a varie dosi di farmaci viene catturato nella farmacocinetica e nella relazione esposizione-risposta per un farmaco specifico. Exposure-response esamina la relazione tra dose/concentrazione del farmaco e risposta, che include gli endpoint di sicurezza ed efficacia.

Per la maggior parte dei farmaci, vi è una marcata variabilità inter-individuale nell’esposizione al farmaco dopo la somministrazione del farmaco che può essere correlata a fattori intrinseci ed estrinseci. Ciò include non solo la variabilità delle concentrazioni massime osservate (es.,, Cmax), ma anche l’esposizione al farmaco nel tempo (cioè, l’area sotto la curva concentrazione contro tempo o AUC). Ciò significa che quando lo stesso regime di dosaggio viene somministrato a numerose persone all’interno della popolazione, alcune possono avere basse concentrazioni e avere meno probabilità di rispondere, mentre altre possono avere alte concentrazioni e possono avere maggiori probabilità di avere un evento avverso.

Come con PK, le relazioni tra le concentrazioni nel sangue e la risposta PD (cioè i cambiamenti fisiologici causati dal farmaco) possono variare da un individuo (o popolazione) all’altro., Gli effetti della PD sono comunemente influenzati da fattori intrinseci ed estrinseci. Pertanto, anche se le concentrazioni sono simili in un gruppo di pazienti, la sicurezza e l’efficacia possono differire a causa delle differenze nei recettori dei pazienti o nelle interazioni tra farmaci al recettore.

Poiché le differenze nell’esposizione e nella risposta al farmaco possono avere gravi implicazioni per la sicurezza e l’efficacia del farmaco, è importante comprendere le fonti di variabilità PK / PD e considerare queste informazioni quando si formulano raccomandazioni posologiche., La PK di popolazione e la modellazione e la simulazione PK/PD sono tra i metodi più ampiamente accettati ed efficaci per comprendere questa variabilità e cosa significa per la pratica clinica. Queste attività dovrebbero iniziare prima della fase 1 e continuare ad essere aggiornate durante lo sviluppo del farmaco.

Durante lo sviluppo precoce del farmaco, i criteri di inclusione/esclusione sono più rigorosi, mentre durante la fase 3, i criteri di inclusione/esclusione tendono ad essere più flessibili., Questo allentamento tende ad aumentare la variabilità inter-soggetto e fornisce un ricco set di dati in cui è possibile valutare gli effetti dei fattori intrinseci ed estrinseci sulla PK del farmaco e sulla relazione esposizione-risposta. Queste informazioni possono aiutare gli sviluppatori di farmaci a capire se la dose sarà appropriata in diverse sottopopolazioni di pazienti.

Considerazioni sulla progettazione dello studio

Man mano che i programmi di sviluppo dei farmaci diventano più globali, è necessario considerare attentamente la variabilità dell’esposizione e della risposta ai farmaci derivanti da fattori etnici intrinseci ed estrinseci., Questo è vero se uno Sponsor sta pianificando studi clinici multiregionali (MRCT) o se desidera presentare per l’approvazione di commercializzazione in più paesi o in un singolo paese in cui vi è una significativa eterogeneità etnica (ad esempio, Stati Uniti).,intervallo di dose-risposta studi

Conclusioni

Non tutte le persone reagiscono allo stesso farmaco a parità di dose con la stessa efficacia e la tollerabilità., I fattori intrinseci ed estrinseci sono alla base della variabilità interindividuale e a livello di popolazione e possono avere effetti marcati sulla PK, sulla PD e sulla relazione esposizione-risposta. A causa di questa variabilità, un’attenta considerazione dovrebbe essere data al potenziale impatto dei fattori intrinseci ed estrinseci, specialmente quando le proprietà del farmaco rendono questi impatti più probabili. Per alcune sottopopolazioni, può essere necessario apportare modifiche al dosaggio o anche prendere in considerazione terapie alternative per garantire la sicurezza del paziente e un’adeguata risposta terapeutica.,

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Riferimenti chiave e ulteriori letture

1. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Informazioni dose-risposta a supporto della registrazione del farmaco E4. 1994.
2. ICH Orientamento tripartito armonizzato. Fattori etnici nell’accettabilità dei dati clinici stranieri E5 (R1). 1998.
3. Guida FDA per l’industria., E5-Fattori etnici nell’accettabilità dei dati clinici stranieri-Domande e risposte. 2006.
4. Guida FDA per l’industria e il personale FDA. Raccolta di dati di razza ed etnia in studi clinici Guida per il personale dell’industria e della Food and Drug Administration. 2016.
5. ICH Linea guida armonizzata. Principi generali per la pianificazione e la progettazione di Studi clinici Multiregionali. 2017.