Per essere in grado di coinvolgere gli elementi chiave dell’immunità adattativa (specificità, memoria, diversità, auto/non auto discriminazione), gli antigeni devono essere elaborati e presentati alle cellule immunitarie. La presentazione dell’antigene è mediata dalle molecole MHC di classe I e dalle molecole di classe II che si trovano sulla superficie delle cellule che presentano l’antigene (APC) e di alcune altre cellule.,

Le molecole MHC di classe I e di classe II sono simili nella funzione: forniscono peptidi brevi alla superficie cellulare consentendo a questi peptidi di essere riconosciuti dalle cellule T CD8+ (citotossiche) e CD4+ (helper), rispettivamente. La differenza è che i peptidi provengono da diverse fonti-endogeno, o intracellulare, per MHC di classe I; ed esogeno, o extracellulare per MHC di classe II. C’è anche la cosiddetta cross-presentazione in cui gli antigeni esogeni possono essere presentati da molecole MHC di classe I. Gli antigeni endogeni possono anche essere presentati da MHC di classe II quando sono degradati attraverso l’autofagia.,

Figura 1. Il percorso di presentazione dell’antigene MHC di classe I.

Presentazione MHC di classe I

Le molecole MHC di classe I sono espresse da tutte le cellule nucleate. Le molecole MHC di classe I sono assemblate nel reticolo endoplasmatico (ER) e consistono in due tipi di catena: una catena pesante polimorfica e una catena chiamata β2 – microglobulina. La catena pesante viene stabilizzata dal chaperone calnexin, prima dell’associazione con la β2-microglobulina., Senza peptidi, queste molecole sono stabilizzate dalle proteine chaperone: calreticulina, Erp57, proteina disolfuro isomerasi (PDI) e tapasina. Il complesso di TAP, tapasin, MHC class I, ERp57 e calreticulin è chiamato il complesso di carico del peptide (PLC). La tapasina interagisce con il TAP della proteina di trasporto (trasportatore associato alla presentazione dell’antigene) che trasferisce i peptidi dal citoplasma nel pronto soccorso. Prima di entrare nel ER, i peptidi sono derivati dalla degradazione delle proteine, che possono essere di origine virale o auto., La degradazione delle proteine è mediata dai proteasomi citosolici e nucleari e i peptidi risultanti vengono traslocati nell’ER mediante TAP. TAP traslocano peptidi di 8 -16 aminoacidi e possono richiedere un ulteriore taglio nell’ER prima di legarsi alle molecole MHC di classe I. Ciò è probabilmente dovuto alla presenza di ER aminopeptidasi (ERAAP) associata al trattamento dell’antigene.,

Va notato che il 30-70% delle proteine viene immediatamente degradato dopo la sintesi (sono chiamati gocciolamenti – prodotti ribosomiali difettosi e sono il risultato di una trascrizione o traduzione difettosa). Questo processo consente ai peptidi virali di essere presentati molto rapidamente – ad esempio, il virus dell’influenza può essere riconosciuto dalle cellule T circa 1,5 ore dopo l’infezione. Quando i peptidi si legano alle molecole MHC di classe I, gli chaperoni vengono rilasciati e i complessi peptide–MHC di classe I lasciano l’ER per la presentazione sulla superficie cellulare., In alcuni casi, i peptidi non riescono ad associarsi alla classe MHC I e devono essere restituiti al citosol per la degradazione. Alcune molecole MHC di classe I non legano mai i peptidi e sono anche degradate dal sistema ER-Associated Protein degradation (ERAD).

Esistono diversi proteasomi che generano peptidi per la presentazione MHC class-I: proteasoma 26S, che è espresso dalla maggior parte delle cellule; l’immunoproteasoma, che è espresso da molte cellule immunitarie; e il proteasoma timico-specifico espresso dalle cellule epiteliali timiche.,

Presentazione dell’antigene

Sulla superficie di una singola cellula, le molecole MHC di classe I forniscono una lettura del livello di espressione fino a 10.000 proteine. Questa matrice è interpretata dai linfociti T citotossici e dalle cellule Natural Killer, consentendo loro di monitorare gli eventi all’interno della cellula e rilevare l’infezione e la tumorigenesi.

I complessi MHC di classe I sulla superficie cellulare possono dissociarsi con il passare del tempo e la catena pesante può essere internalizzata. Quando le molecole MHC di classe I vengono internalizzate nell’endosoma, entrano nel percorso di presentazione MHC di classe II., Alcune delle molecole MHC di classe I possono essere riciclate e presentano peptidi endosomiali come parte di un processo chiamato cross-presentation.

Il solito processo di presentazione dell’antigene attraverso la molecola MHC I si basa su un’interazione tra il recettore delle cellule T e un peptide legato alla molecola MHC di classe I. C’è anche un’interazione tra la molecola CD8+ sulla superficie della cellula T e le regioni di legame non peptidiche sulla molecola MHC di classe I. Pertanto, il peptide presentato in complesso con MHC di classe I può essere riconosciuto solo dalle cellule T CD8+., Questa interazione fa parte del cosiddetto “modello di attivazione a tre segnali” e rappresenta effettivamente il primo segnale. Il segnale successivo è l’interazione tra CD80 / 86 sull’APC e CD28 sulla superficie della cellula T, seguita da un terzo segnale – la produzione di citochine da parte dell’APC che attiva completamente la cellula T per fornire una risposta specifica.

Polimorfismo MHC di classe I

Le molecole umane MHC di classe I sono codificate da una serie di geni – HLA-A, HLA-B e HLA-C (HLA sta per ‘antigene leucocitario umano’, che è l’equivalente umano delle molecole MHC presenti nella maggior parte dei vertebrati)., Questi geni sono altamente polimorfici, il che significa che ogni individuo ha il proprio set di allele HLA. Le conseguenze di questi polimorfismi sono suscettibilità differenziali alle infezioni e alle malattie autoimmuni che possono derivare dall’elevata diversità di peptidi che possono legarsi alla classe MHC I in diversi individui. Inoltre, i polimorfismi MHC di classe I rendono praticamente impossibile avere una perfetta corrispondenza tissutale tra donatore e ricevente, e quindi sono responsabili del rigetto dell’innesto.

Figura 2., La via di presentazione dell’antigene MHC di classe II

Presentazione MHC di classe II

Le molecole MHC di classe II sono espresse da APC, come cellule dendritiche (DC), macrofagi e cellule B (e, sotto stimoli IFNy, da cellule stromali mesenchimali, fibroblasti e cellule endoteliali, nonché da cellule epiteliali e cellule gliali enteriche). Le molecole della classe II di MHC legano ai peptidi che sono derivati dalle proteine degradate nella via endocitica. I complessi MHC di classe II sono costituiti da catene α e β assemblate nell’ER e stabilizzate dalla catena invariante (Ii)., Il complesso di MHC classe II e Ii viene trasportato attraverso il Golgi in un compartimento che è chiamato MHC classe II compartimento (MIIC). A causa del pH acido, la proteasi catepsina S e la catepsina L vengono attivate e digerite Ii, lasciando un residuo peptide II associato alla classe II (CLIP) nella scanalatura di legame peptidico della classe MHC II. Successivamente, la CLIP viene scambiata per un peptide antigenico derivato da una proteina degradata nella via endosomiale. Questo processo richiede l’chaperone HLA-DM e, nel caso delle cellule B, la molecola HLA-DO., Le molecole della classe II di MHC caricate con il peptide straniero poi sono trasportate alla membrana cellulare per presentare il loro carico alle cellule di CD4+ T. Successivamente, il processo di presentazione dell’antigene mediante molecole MHC di classe II segue fondamentalmente lo stesso schema della presentazione MHC di classe I.

Al contrario di MHC classe I, MHC classe II molecole non si dissociano alla membrana plasmatica. I meccanismi che controllano la degradazione MHC di classe II non sono ancora stati stabiliti, ma le molecole MHC di classe II possono essere ubiquitinizzate e quindi internalizzate in una via endocitica.,

Polimorfismo MHC di classe II

Come la catena pesante MHC di classe I, le molecole umane MHC di classe II sono codificate da tre geni polimorfici: HLA-DR, HLA-DQ e HLA-DP. Diversi alleli MHC di classe II possono essere utilizzati come marcatori genetici per diverse malattie autoimmuni, probabilmente a causa dei peptidi che presentano.