Disturbi reumatici sviluppati dopo vaccinazione contro l’epatite B

Abstract

Obiettivo. Per ottenere una panoramica dei disturbi reumatici che si verificano dopo la vaccinazione contro l’epatite B.

Metodi. Un questionario è stato inviato ai reparti di reumatologia in nove ospedali francesi. I criteri per l’ingresso erano i disturbi reumatici della durata di 1 settimana o più, l’insorgenza durante i 2 mesi successivi alla vaccinazione contro l’epatite B, nessuna malattia reumatica precedentemente diagnosticata e nessuna altra spiegazione per i disturbi.

Risultati., Ventidue pazienti sono stati inclusi. I disturbi osservati erano i seguenti: artrite reumatoide per sei pazienti; esacerbazione di un lupus eritematoso sistemico precedentemente non diagnosticato per due; artrite post-vaccinale per cinque; poliartralgia-mialgia per quattro; sospetta o biopsia–vasculite dimostrata per tre; varie per due.

Conclusioni. Il vaccino contro l’epatite B potrebbe essere seguito da varie condizioni reumatiche e potrebbe innescare l’insorgenza di malattie reumatiche infiammatorie o autoimmuni sottostanti., Tuttavia, una relazione causale tra la vaccinazione contro l’epatite B e le manifestazioni reumatiche osservate non può essere facilmente stabilita. Ulteriori studi epidemiologici sono necessari per stabilire se la vaccinazione contro l’epatite B è associata o meno ad un’incidenza di disturbi reumatici superiore al normale.

Il vaccino contro l’epatite B è stato inizialmente raccomandato per adulti o bambini ad alto rischio di infezione da virus dell’epatite B (HBV)., Tuttavia, poiché i programmi di vaccinazione non erano stati efficaci nel ridurre l’incidenza dell’infezione da HBV, sono state sviluppate strategie di immunizzazione che includevano l’immunizzazione universale dei bambini . Sia i vaccini per l’epatite B derivati dal plasma che quelli ricombinanti sono sicuri da somministrare ad adulti e bambini. Gli effetti collaterali sono generalmente minori, tra cui mal di testa, dolore al sito di iniezione, stanchezza, febbre, artralgia . Queste reazioni di solito si risolvono entro 24-48 h. Gli effetti avversi gravi sono rari ., Tuttavia, l’interesse medico e pubblico per la sicurezza della vaccinazione contro l’epatite B è stato recentemente aumentato da riviste mediche e rapporti dei media sugli effetti avversi. Alcuni autori hanno descritto casi di varie malattie che si verificano dopo la vaccinazione contro l’epatite B , come l’occlusione della vena retinica centrale , uveite , lichen ruber planus , eritema multiforme , sindrome nefrosica , atassia cerebellare acuta, demielinizzazione del sistema nervoso centrale e mielite trasversa . Sono stati riportati alcuni casi di manifestazioni reumatologiche ., Tuttavia, è difficile sapere se esiste una relazione casuale o causale tra l’immunizzazione e le manifestazioni osservate. Questo articolo riporta la nostra esperienza su una serie più ampia di pazienti 22. Lo scopo del nostro lavoro non era quello di valutare se l’immunizzazione da epatite B è associata o meno ad un’incidenza di disturbi reumatici superiore al normale, ma di ottenere una panoramica dei problemi articolari che potrebbero verificarsi dopo tale vaccinazione. Alcuni aspetti di un singolo caso sono stati precedentemente pubblicati come una relazione di caso . Questa osservazione è stata tuttavia inclusa nella serie.,

Metodi

Nel 1997, un questionario sui disturbi reumatici dopo la vaccinazione contro l’epatite B è stato inviato ai reparti di reumatologia degli ospedali di Besançon, Bourg en Bresse, Chalon sur Saone, Digione, Grenoble, Pierre Bénite, Reims, Saint Etienne e Strasburgo (Francia). I criteri per l’ingresso erano eventuali disturbi reumatici della durata di 1 settimana o più, comparsa dei disturbi durante i 2 mesi successivi alla vaccinazione contro l’epatite B, nessuna malattia reumatica precedentemente diagnosticata e nessuna altra spiegazione per il verificarsi di disturbi., Agli ospedali partecipanti non è stata data alcuna indicazione sul periodo di interesse. I dati clinici e di laboratorio di tutti i pazienti sono stati raccolti e analizzati retrospettivamente.

Risultati

Sono stati inclusi ventidue pazienti. C’erano tre maschi e 19 femmine, età media 31.5±12.4 (s.d.) yr (range 15-53 yr). Tutti i pazienti hanno ricevuto vaccino antiepatite B ricombinante tra il 1992 e il 1997. A due sono stati somministrati diversi vaccini (epatite A ed epatite B per un paziente; epatite B, rubeola e tifo per l’altro)., Tra i 22 casi, otto hanno sviluppato sintomi dopo la prima dose di vaccino, cinque dopo la seconda dose, tre dopo la terza dose (1 mese tra due iniezioni) e sei dopo un’iniezione di richiamo. Gli ultimi sei pazienti non avevano lamentato eventi avversi dopo le iniezioni precedenti. Per 10 pazienti, la successiva inoculazione del vaccino contro l’epatite B è stata eseguita nonostante i reclami. I reclami sono peggiorati in otto casi e non sono stati modificati in uno (gli effetti della nuova iniezione sono sconosciuti per l’ultimo paziente)., L’intervallo di tempo tra la vaccinazione e il verificarsi di disturbi è stato ≤1 settimana per nove pazienti, tra 1 settimana e 1 mese per 10 pazienti e 2 mesi per tre pazienti. A causa dell’analisi retrospettiva, le indagini di laboratorio per la diagnosi differenziale sono state eseguite in base ai reclami e non sono state le stesse per tutti i pazienti. In particolare, in tutti i casi non sono stati eseguiti ampi test sierologici. Una sintesi dei casi è riportata nella tabella 1.,

Artrite reumatoide (AR)

Sei donne hanno sviluppato una poliartrite infiammatoria che soddisfa i criteri ARA del 1987 per la diagnosi di AR. Avevano ricevuto immunizzazione 1, 2, 3, 10, 18 e 20 giorni, rispettivamente, prima della comparsa dei sintomi. Tutti hanno ricevuto un’altra iniezione. I sintomi sono peggiorati in quattro casi e non sono stati modificati in uno (gli effetti della successiva iniezione erano sconosciuti per l’ultimo paziente). Il follow – up è ora 6, 5, 3, e 2 anni, e 20 e 6 mesi, rispettivamente. L’affetto è ancora persistente., Durante il follow-up, tutti i pazienti sono stati trattati con almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD), incluso metotrexato per quattro. Erosioni articolari si sono verificate in tre dei cinque pazienti seguiti per > 1 anno.

Lupus eritematoso sistemico (LES)

Due donne hanno sviluppato esacerbazione del LES. Il primo paziente ha presentato un’artrite della caviglia destra che si verifica 1 settimana dopo l’immunizzazione. La conta delle cellule del sangue ha mostrato neutropenia moderata (1800) e linfopenia (1300)., I test per gli anticorpi antinucleari (ANA) su cellule Hep-2 (1:640) e per gli anticorpi anti-SSA sono risultati positivi. Non aveva DNA anti-doppio filamento (ds). Il secondo paziente ha presentato porpora trombocitopenica che si è verificata 1 mese dopo la terza iniezione della serie di vaccini. I test per ANA (1:1280), anti-dsDNA, anticardiolipina e anticorpi anti-SSA sono risultati positivi. In entrambi i pazienti, l’affetto era probabilmente presente prima della vaccinazione: il primo aveva una storia di fotosensibilità di 4 anni; il secondo aveva una storia di poliartralgia migratoria di 2 anni.,

Artrite “post-vaccinale”

Cinque donne hanno sviluppato artrite “post-vaccinale”. La distribuzione dell’artrite era eterogenea: poliartrite simmetrica nel primo paziente, articolazioni metacarpo-falangee destra e sinistra nel secondo paziente, monoartrite del ginocchio nel terzo paziente e oligoartrite migratoria asimmetrica predominante nell’arto inferiore negli ultimi due pazienti. In tre casi, è stata eseguita un’ulteriore iniezione di vaccino, con conseguente peggioramento dei reclami in tutti i casi. I pazienti sono stati tutti trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)., Per due di loro, le lamentele sono regredite completamente. In un terzo paziente, i reclami sono regrediti sotto i FANS, ma si lamentava ancora di artralgia moderata dopo 3 mesi di terapia. Per gli altri due pazienti, i FANS classici si sono dimostrati inefficaci e sono stati sospesi. Per il primo, il trattamento con prednisone (1 mg/kg/die) ha portato ad un netto miglioramento. Durante i 6 mesi successivi, la dose di prednisone è stata progressivamente diminuita. In questo momento, il trattamento è stato interrotto. Nessun attacco ricorrente si è verificato durante il follow-up (3 anni)., Per l’ultimo paziente, il trattamento con fenilbutazone ha determinato un certo miglioramento, ma l’artrite è persistita per 5 mesi. Al momento attuale, 15 mesi dopo l’inizio del fenilbutazone, si lamenta di artralgia, ma l’artrite è regredita. Di conseguenza, un risultato caratteristico in tutti questi pazienti era che l’artrite regrediva, anche se alcuni sono stati lasciati con artralgia.

Artralgia, mialgia

Quattro pazienti hanno sofferto di poliartralgia e mialgia e tre di loro di affaticamento., I reclami persistevano per 2 mesi nel primo paziente e 1 anno nel secondo, e poi scomparvero. Nel terzo paziente, i reclami sono persistiti per 3 mesi, ma ora stanno migliorando. Nell’ultimo paziente, i reclami persistevano per 13 mesi. Il paziente è stato poi perso per il follow-up.

Vasculite sospetta o provata

Un paziente ha sviluppato una vasculite comprovata da biopsia e altri due hanno sviluppato manifestazioni che suggeriscono vasculite, ma nessuna biopsia è stata eseguita per conferma., Le manifestazioni cliniche sono: poliartrite, dolore alla colonna cervicale, mialgia, eruzione cutanea con vescicole leucocytoclastic vasculite su biopsia della pelle), a basso grado di febbre (38°C) per un paziente; poliartrite, dolore addominale, orticaria, febbre bassa (37,8°C) per un altro paziente, il dolore alla colonna cervicale e mentale neuropatia del nervo, seguita da una bassa dolore alla schiena, artralgia e paraesthesiae degli arti inferiori per l’ultimo paziente. I disturbi regredivano rapidamente sotto FANS (due pazienti) o spontaneamente (un paziente).,

Varie

Un uomo di 43 anni ha sviluppato febbre (38°C), eritema nodoso e oligoartrite degli arti inferiori. È stato trattato con FANS. I reclami sono regrediti entro 1 mese.

Un uomo di 53 anni lamentava poliartralgia infiammatoria migratoria, talalgia e sensazione di secchezza degli occhi e della bocca. È stato indirizzato a un oftalmologo, che ha dimostrato la sindrome sicca (Rose Bengal test), ed è stato trattato con successo con i FANS. Quattro mesi dopo, stava bene, con persistenza di artralgia moderata. In particolare, la sensazione di secchezza degli occhi e della bocca era regredita., Sfortunatamente, non è stato indirizzato a un oftalmologo in questo momento, e poi è stato perso per il follow-up.

Discussione

Disturbi reumatici descritti dopo l’immunizzazione dell’epatite B

Alcune osservazioni suggeriscono che il vaccino contro l’epatite B potrebbe essere seguito da varie condizioni reumatiche. Queste condizioni possono essere messe insieme in due gruppi: condizioni transitorie, come vasculite, artrite post-vaccinale, eritema nodoso; e insorgenza o recidiva di reumatiche (AR, lupus eritematoso, spondiloartropatie, ecc.) o non reumatici (sclerosi multipla, ecc.) malattie croniche.,

Sono stati descritti almeno 20 casi di pazienti che soddisfano i criteri ARA del 1987 per la diagnosi di AR (incluso il nostro) . I pazienti erano cinque uomini e 15 donne, di età compresa tra 20 e 58 anni. La comparsa dei sintomi si è verificata entro 1-30 giorni dalla vaccinazione. Nonostante l’artrite, nove pazienti hanno ricevuto una nuova iniezione di vaccino. L’artrite peggiorò in sei e rimase invariata in una. Gli effetti della nuova iniezione non sono noti nelle altre due. I test per il fattore reumatoide (RF) sono risultati positivi in 10 pazienti su 13., I test HLA hanno mostrato la presenza di antigene DR1 e/o DR4 in 14 pazienti su 16. Durante l ‘ evoluzione, almeno 12 pazienti hanno avuto bisogno di DMARD e si sono verificate erosioni articolari o osteoporosi periarticolare in 10 (dati non noti per alcuni pazienti). Questi dati suggeriscono che apparentemente non vi è alcuna differenza tra i casi di AR successivi alla vaccinazione contro l ‘ epatite B e altre AR. Questo è in accordo con i risultati di Harrison et al., , l’oms ha suggerito che i pazienti che sviluppano poliartrite infiammatoria, in particolare RA, dopo varie vaccinazioni (tossoide tetanico, vaccino influenzale e varie) sono clinicamente indistinguibili da altri pazienti con poliartrite infiammatoria.

Sono stati descritti alcuni casi di insorgenza o riattivazione del LES dopo la vaccinazione contro l ‘ epatite B. L’insorgenza dei sintomi si è verificata entro 5 giorni – 1 mese dopo l’immunizzazione. Due pazienti avevano una nefrite lupica (associata in uno a febbre e artralgia), un paziente aveva pericardite, uno aveva porpora trombocitopenica., Per tutti i pazienti, i test per ANA sono risultati positivi. L ‘ evoluzione è stata favorevole in tutti i casi dopo la terapia con corticosteroidi e, in uno, con ciclofosfamide.

Sono stati riportati diversi casi di artrite reattiva a seguito della vaccinazione contro l ‘ epatite B. Alcuni rapporti di sindrome di Reiter e artropatia psoriasica possono probabilmente o forse essere aggiunti a questi casi. I sintomi erano spesso controllati con i FANS, ma a volte era necessaria la sulfasalazina. I reclami spesso regredivano dopo alcuni mesi.,

Abbiamo osservato quattro pazienti con mialgia e poliartralgia e, in tre di essi, affaticamento dopo la vaccinazione contro l’epatite B. Queste manifestazioni possono essere collegate alla sindrome da stanchezza cronica. Alcuni anni fa, un gruppo di lavoro indipendente ha convenuto che non vi era alcuna prova di una relazione causa–effetto tra il vaccino contro l’epatite B e la sindrome da stanchezza cronica . Tuttavia, il numero di pazienti seguiti può essere stato troppo piccolo per rilevare un leggero aumento del rischio relativo.

Sono state descritte varie altre condizioni in seguito alla vaccinazione contro l ‘ epatite B., Includono eritema nodoso e poliartrite, eritema nodoso con artralgia e arterite di Takayasu , vasculite, poliartrite associata a ipercalcemia e lesioni ossee litiche . Nella maggior parte dei casi, i reclami sono stati trattati con FANS o steroidi, persistito per alcuni giorni, settimane o mesi, poi regredito senza recidiva. Nella nostra serie, abbiamo osservato un caso di eritema nodoso con oligoartrite e un caso di vasculite confermato dalla biopsia cutanea. Altri due pazienti hanno sviluppato manifestazioni che suggeriscono vasculite, ma non sono state eseguite biopsie per confermarlo., In tutti i casi, le manifestazioni regredivano spontaneamente, o sotto FANS o steroidi, e non si ripetevano.

Diversi modelli patogenetici possono essere proposti per spiegare i disturbi reumatici dopo la vaccinazione contro l’epatite B. Condizioni transitorie potrebbero essere dovute alla deposizione all’interno della sinovia di immunocomplessi circolanti contenente l’antigene virale e anti-HBs anticorpi, come osservato in alcune infezioni da epatite B, o potrebbero essere dovute all’ipersensibilità ad alcuni componenti del vaccino, come thimesoral o proteine del lievito ., L’insorgenza di malattie infiammatorie o autoimmuni croniche potrebbe essere dovuta al mimetismo molecolare o a condizioni post-immunizzazione indistinguibili da malattie individualizzate. La diversità delle malattie osservate non è favorevole a queste ipotesi. Un’ipotesi più interessante è che l’immunizzazione dell’epatite B potrebbe innescare l’insorgenza o la ricaduta delle malattie in individui con suscettibilità genetica e immunologica sottostante .

Relazione casuale o causale?,

Tuttavia, è difficile sapere se esiste una relazione casuale o causale tra l’immunizzazione e le manifestazioni reumatiche osservate. Il nostro lavoro è stato uno studio retrospettivo osservazionale e non è stato eseguito per rispondere a questa domanda. Poiché le indagini eseguite per la diagnosi differenziale non erano le stesse per tutti i pazienti, non possiamo escludere alcune diagnosi errate., In particolare in alcuni pazienti (quelli sottoposti a epatite B e altre vaccinazioni prima del verificarsi di reclami, quelli con un intervallo di tempo di >1 mese tra la vaccinazione e il verificarsi di reclami), l’imputazione può essere considerata più dubbia. Inoltre, la nostra grande serie potrebbe essere dovuta a una recente campagna nazionale francese per incoraggiare adolescenti e giovani adulti a ricevere il vaccino contro l’epatite B., A seguito di questa campagna, un gran numero di soggetti (compresi i soggetti di mezza età) ha ricevuto il vaccino e, in questo momento, >20 milioni di francesi sono stati vaccinati (ma è difficile sapere esattamente il numero totale di persone immunizzate tra il 1992 e il 1997). Un certo numero di questi soggetti avrebbe sviluppato disturbi reumatici se non vaccinati. Il nostro sistema di segnalazione nazionale non ha mostrato alcun aumento dell’incidenza di malattie autoimmuni dopo l’immunizzazione da epatite B. Questo risultato è a favore di una relazione casuale.,

Tuttavia, diversi argomenti sono a favore di una relazione causale. Per la maggior parte dei pazienti, l’associazione temporale era suggestiva. Le manifestazioni sono peggiorate nella maggior parte dei pazienti a cui è stata somministrata un’ulteriore iniezione. In alcuni pazienti, i reclami sono regrediti dopo alcune settimane o mesi e non si sono ripetuti durante il follow-up. Nella maggior parte dei pazienti, le esplorazioni e il follow-up non hanno mostrato alcuna altra causa plausibile per i reclami., Inoltre, poiché i pazienti con disturbi reumatici non sono stati sistematicamente interrogati sulla precedente immunizzazione negli ultimi anni e poiché il sistema nazionale di segnalazione degli effetti avversi dei farmaci non si basa su notifiche obbligatorie ma volontarie, i risultati negativi di questo sistema di segnalazione non escludono un legame tra immunizzazione e alcuni disturbi reumatici.

I programmi di immunizzazione su larga scala non hanno stabilito alcuna associazione tra la vaccinazione e il verificarsi di gravi effetti avversi ., Tuttavia, la sorveglianza sistematica delle reazioni avverse in queste popolazioni è stata talvolta eseguita con questionari. Inoltre, il numero di soggetti potrebbe non essere stato sufficiente a rilevare un leggero aumento dell’incidenza di disturbi reumatici. Sfortunatamente, il nostro lavoro non ci consente di conoscere la frequenza dei disturbi reumatici nelle persone sottoposte a vaccinazione contro l’epatite B e di sapere se questa frequenza è diversa o meno da quella di altre persone., A causa del design retrospettivo, i pazienti che presentavano nei nostri reparti non sono stati sistematicamente interrogati sulla precedente immunizzazione. Di conseguenza, non sappiamo quale percentuale di pazienti visti nei nostri reparti durante il periodo coperto dallo studio ha sviluppato sintomi dopo l’immunizzazione. Inoltre, non sappiamo quanti pazienti che hanno sviluppato sintomi muscoloscheletrici dopo l’immunizzazione dell’epatite B sono stati trattati da reumatologi o medici di medicina generale durante il periodo di tempo coperto dallo studio.,

Di conseguenza, in questo momento, vi è una discrepanza tra i risultati negativi degli studi epidemiologici e la descrizione di casi suggestivi, incluso il nostro. Ulteriori studi epidemiologici, compreso un numero sufficiente di soggetti per rilevare un leggero aumento del rischio relativo, sono necessari per stabilire se la vaccinazione contro l ‘epatite B sia associata o meno ad un’ incidenza di disturbi reumatici superiore al normale.

D’altra parte, il rischio presunto di eventi avversi deve essere valutato rispetto al rischio atteso di malattia epatica correlata all’HBV ., Poiché il rischio relativo di insorgenza di disturbi reumatici dopo la vaccinazione contro l’epatite B non è o è leggermente aumentato rispetto alla popolazione generale, la morbilità e la mortalità che possono essere prevenute con l’immunizzazione contro l’epatite B superano di gran lunga il rischio di possibili eventi avversi . Di conseguenza, a nostro avviso, i possibili effetti avversi reumatici non mettono in discussione l’immunizzazione universale., Tuttavia, vengono sollevate domande sulla raccomandazione del vaccino contro l’epatite B in alcuni pazienti, specialmente quelli con malattie infiammatorie o autoimmuni croniche e quelli con effetti avversi precedentemente sospetti legati all’immunizzazione dell’epatite B. Sono necessari studi per rispondere a queste domande.

In conclusione, il vaccino contro l’epatite B potrebbe essere seguito da varie condizioni reumatiche e potrebbe innescare l’insorgenza di malattie reumatiche infiammatorie o autoimmuni sottostanti., Tuttavia, una relazione causale tra la vaccinazione contro l’epatite B e le manifestazioni reumatiche osservate non può essere facilmente stabilita. Ulteriori studi epidemiologici sono necessari per stabilire se la vaccinazione contro l’epatite B è associata o meno ad un’incidenza di disturbi reumatici superiore al normale.

Gli autori ringraziano il dottor Alexandre, il dottor Bocquet e il dottor Richard per aver risposto al questionario.