Differenziare la nefrite interstiziale acuta dalla lesione tubulare acuta: una sfida per i medici

Abstract

Background: Differenziare le eziologie della lesione renale acuta (AKI) è fondamentale nel determinare il corso dell’assistenza nella pratica clinica., Ad esempio, la nefrite interstiziale acuta (AIN) richiede il ritiro del farmaco incriminato e la terapia immunosoppressiva, mentre la lesione tubulare acuta (ATI) non ha terapie specifiche per la malattia. La mancata distinzione tempestiva di AIN da ATI può portare a fibrosi renale e malattia renale cronica. In questa recensione, discutiamo test attuali e nuovi biomarcatori per distinguere ATI da AIN., Sommario: In uno studio prospettico di coorte di 32 partecipanti con AIN e 41 con ATI, caratteristiche cliniche e attuali, i test di laboratorio non hanno fornito una distinzione sufficiente tra le 2 sottopopolazioni di AKI. I risultati nella nostra coorte sono coerenti con la nostra revisione della letteratura. Date le limitazioni delle caratteristiche cliniche e delle valutazioni di laboratorio, la pratica clinica si basa sulla biopsia renale per la diagnosi istologica, che non è sempre fattibile ed è associata a complicanze emorragiche in popolazioni ad alto rischio., Inoltre, la diagnosi istologica è soggetta a errori di campionamento e variabilità inter-rater. Nell’interesse di identificare un nuovo biomarcatore, abbiamo confrontato i livelli di urina e plasma di citochine nelle vie Th1, Th2 e Th9, che sono state implicate nella patogenesi dell’AIN. L’urina TNF-α e l’interleuchina-9 erano più alte nei partecipanti all’AIN rispetto ai controlli ATI e aiutavano a discriminare l’AIN dall’ATI (area sotto la curva 0.83 ). Messaggi chiave: La differenziazione tra AIN e ATI nei pazienti con AKI utilizzando i test attualmente disponibili è impegnativa., L’urina TNF-α e l’interleuchina – 9 possono aiutare i medici a separare l’AIN dall’ATI.

© 2019 S. Karger AG, Basilea

Introduzione

La lesione renale acuta (AKI) consiste in un gruppo di malattie caratterizzate da perdita della funzionalità renale. Una sfida importante nella cura clinica dei pazienti con AKI sta differenziando fra le sue eziologie di fondo quali la lesione tubulare acuta (ATI) e la nefrite interstiziale acuta (AIN). La differenziazione tempestiva tra queste eziologie di AKI è fondamentale a causa delle differenze nella loro gestione. ATI non ha terapie specifiche per la malattia., Tuttavia, l’AIN viene trattato attraverso il ritiro del farmaco incriminato e la terapia immunosoppressiva. Il mancato riconoscimento e il trattamento AIN prontamente potrebbe portare a fibrosi, danno renale permanente, e la progressione alla malattia renale cronica (CKD) .

Nel presente rapporto, esaminiamo i dati degli studi pubblicati che valutano le caratteristiche cliniche e i test diagnostici che potrebbero aiutare un clinico a differenziare tra AIN e ATI., Inoltre, presentiamo i dati di uno studio prospettico e osservazionale di partecipanti sottoposti a biopsia renale per la valutazione dell’AKI tra 2015 e 2018 presso gli ospedali affiliati alla Yale University 2 . Discutiamo caratteristiche cliniche, test tradizionali (eosinofili del sangue, analisi delle urine e microscopia delle urine), caratteristiche istologiche e nuovi biomarcatori per differenziare l’AIN dall’ATI.,

Caratteristiche cliniche

A causa delle diverse caratteristiche cliniche, del periodo latente di presentazione della malattia e del grado variabile di disfunzione renale, l’AIN è spesso confusa con altre malattie renali come l’ATI o la CKD progressiva. Alcuni decenni fa, l’insorgenza di AIN era prevalentemente da farmaci come antibiotici beta-lattamici e farmaci contenenti zolfo e il paziente presentava insorgenza acuta o sub-acuta di caratteristiche allergiche come febbre, eruzione cutanea ed eosinofilia entro pochi giorni dall’inizio del farmaco., Recentemente, tuttavia, altre classi di farmaci come gli inibitori della pompa protonica (PPI), i farmaci antinfiammatori non steroidei e gli agenti di immunoterapia del cancro sono diventati cause comuni di AIN. AIN da questi farmaci non presentano le stesse caratteristiche allergiche e la presentazione clinica è protratta. Infatti, la triade classica di febbre, eruzione cutanea ed eosinofilia è stata riportata solo nel 10% dei casi di AIN indotti da antibiotici e queste caratteristiche non erano presenti in nessuno dei casi di AIN indotti da PPI ., Inoltre, i casi AIN indotti da queste nuove classi di farmaci hanno periodi latenti significativamente più lunghi rispetto ai casi causati da antibiotici beta-lattamici o farmaci contenenti zolfo. Ad esempio, gli studi hanno dimostrato che l’AIN si verifica 8-15 giorni dopo l’inizio dell’antibiotico, 76 giorni dopo l’inizio dei farmaci antinfiammatori non steroidei e 234 giorni dopo l’inizio del PPI . Questa insorgenza clinica subacuta o cronica della disfunzione renale in AIN può essere nascosta sotto la storia naturale della CKD progressiva, ritardando la diagnosi e il trattamento AIN., In uno studio di biopsia-provato AIN, solo la metà dei partecipanti ha esibito un forte aumento della creatinina sierica in 48 h a 7 giorni (AKI), mentre oltre il 90% ha mostrato un aumento della creatinina sierica in un arco di tempo più lungo di <3 mesi (Malattia renale acuta) .

Test diagnostici non invasivi

Non esiste un test diagnostico affidabile e non invasivo per la diagnosi clinica dell’AIN. Il test degli eosinofili nelle urine era una volta considerato un test diagnostico per l’AIN., Tuttavia, un recente studio ha dimostrato che la sensibilità e la specificità dei test eosinofili nelle urine erano rispettivamente del 31 e del 68%, indicando che questo test non poteva differenziare in modo affidabile l’AIN da altre cause di AKI . Gli eosinofili delle urine sono stati trovati non solo nell’AIN ma anche nei casi di glomerulonefrite, malattia ateroembolica, mieloma multiplo e talvolta nei casi di ATI. Un altro test clinico di interesse per la diagnosi AIN è l’esame del sedimento urinario per la piuria sterile e i calchi dei globuli bianchi. Tuttavia, una serie di casi in AIN ha mostrato che solo il 15% aveva calchi di globuli bianchi ., Inoltre, lo studio non ha valutato la presenza di questi calchi in altre cause di AKI e questo metodo non è stato valutato sistematicamente. Mentre marcatori di lesioni tubulari e disfunzioni come proteinuria di basso grado e livelli elevati di urina di lipocalin associato alla gelatinasi neutrofila del biomarcatore sono presenti nell’AIN, questi non sono specifici per l’AIN e sono anche elevati in altre cause di AKI, in particolare nell’ATI ., La scansione di gallio-67 è stata proposta come test di AIN per rilevare l’infiammazione nel tessuto renale; uno studio ha dimostrato che questo test aveva un’area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC) di 0,75 per la diagnosi di AIN anche se meno di un terzo dei pazienti in questo studio ha subito una biopsia renale per confermare la diagnosi .

Risultati dello studio AIN di Yale

Abbiamo confrontato varie caratteristiche cliniche, di laboratorio, dell’asta di livello delle urine e della microscopia tra AIN e ATI (Tabella 1) comprovate dalla biopsia., La maggior parte delle caratteristiche cliniche erano comparabili tra AIN e ATI, ad eccezione della cirrosi che era presente solo nei pazienti con ATI. Le caratteristiche di laboratorio erano anche comparabili tra AIN e ATI, incluso il grado di disfunzione renale, i livelli di eosinofili nel sangue e l’albumina nelle urine. Tuttavia, i pazienti con AIN tendevano ad avere livelli di emoglobina più bassi. Anche le caratteristiche dell’astina di livello delle urine erano comparabili tra i 2 gruppi, inclusi i livelli di esterasi leucocitaria dell’astina., I partecipanti AIN tendevano ad avere più urina alcalina pur avendo livelli di bicarbonato sierico leggermente inferiori, il che può indicare una disfunzione tubulare descritta con AIN. La microscopia dell’urina è pensata spesso per essere cruciale nel differenziare AIN dall’ATI. Tuttavia, la revisione del sedimento urinario in ciascun caso da parte di un nefrologo addestrato non ha rivelato alcuna differenza significativa tra le 2 malattie. Alla luce di questi risultati, non sorprende che una revisione delle cartelle cliniche abbia rivelato che la diagnosi di prebiopsia del clinico aveva una bassa AUC per la diagnosi post-biopsia (0,58 ).

Istologia

In assenza di un biomarcatore non invasivo, la diagnosi di AIN si basa sull’esecuzione di una biopsia per ottenere il tessuto renale per la diagnosi istologica. I reperti tipici di AIN sono prevalentemente nel tubulointerstitium. AIN è caratterizzato da infiltrazione di linfociti, macrofagi ed eosinofili nell’interstizio renale. Questo è anche accompagnato dalla presenza di cellule infiammatorie nei tubuli renali (“tubulite”)., La lesione tubulare e la fibrosi interstiziale spesso accompagnano questo infiltrato infiammatorio. Nel nostro studio, abbiamo notato che i patologi avevano maggiori probabilità di diagnosticare AIN se le biopsie avevano una maggiore gravità di infiltrato linfocitario interstiziale, tubulite ed eosinofili (Tabella 2). Dei 79 casi con AIN sull’interpretazione ufficiale della biopsia, tutti e 3 i patologi hanno concordato la diagnosi in 32 (41%) casi e 2 su 3 hanno concordato in 23 (29%) casi. In 24 (30%) casi di AIN sul rapporto ufficiale di biopsia, la maggioranza dei patologi ha riclassificato la diagnosi come non AIN., I patologi avevano maggiori probabilità di classificare una biopsia come AIN quando era elencata come prima diagnosi numerica sul rapporto ufficiale di biopsia (55%) rispetto a quando era elencata come seconda o terza (27%; p = 0.01). Abbiamo notato un modesto accordo inter-rater e statistica kappa tra i patologi per la diagnosi AIN (accordo 63-70%, Fleiss kappa = 0,35). Tale modesto grado di accordo non è unico per AIN; scarso accordo tra valutatori è stato notato anche in altre patologie renali e rappresenta una sfida per l’interpretazione del clinico di un rapporto bioptico .

Nuovi biomarcatori

Le biopsie renali per diagnosi istologiche comportano rischi per i pazienti con AKI e potrebbero non essere fattibili in alcuni individui con aumentato rischio di sanguinamento . Il ritardo risultante nella diagnosi porta ad un aumento della fibrosi e il 40-60% dei casi di AIN progredisce verso la CKD . Di conseguenza, sono necessari nuovi biomarcatori non invasivi per la diagnosi AIN. Studi precedenti hanno dimostrato che le cellule T CD4 + svolgono un ruolo importante nella patogenesi dell’AIN ., Sulla base dei dati preliminari, abbiamo selezionato 12 citochine Th1 (interferone-gamma, IL-2, IL-12), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13), e Th9 (IL 9) percorsi, così come altre citochine infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10) e rispetto urine e dei livelli plasmatici di queste citochine tra AIN e ATI. Abbiamo scoperto che l’urina TNF-α e l’interleuchina-9 erano più alte nei pazienti AIN rispetto ai controlli ATI (Fig. 1a), mentre le altre citochine urinarie o plasmatiche non erano coerentemente associate all’AIN. Questi 2 biomarcatori delle urine avevano un’AUC di 0,83 (0,73-0,92) per la diagnosi AIN., Abbiamo anche testato 2 tagli di urina IL-9: il primo corrispondente al valore mediano nella coorte (0,41 ng/g) e il secondo corrispondente ai valori superiori del 15% (2,53 ng/g). Nella figura 1a e b, mostriamo come il test dell’urina IL-9 può aiutare a evitare una biopsia renale a varie probabilità di prebiopsia di AIN. Ad esempio, se la probabilità di prebiopsia di AIN è 0.25, un valore inferiore a 0.41 può escludere la diagnosi di AIN (probabilità posttest 0.07), mentre un valore superiore a 2.53 può governare nella diagnosi (probabilità posttest a 0.84)., Un valore tra questi 2 tagli probabilmente richiederebbe una biopsia renale per la diagnosi.

Conclusioni

Differenziare tra ATI e AIN, 2 eziologie comuni di AKI, è difficile per i medici a causa della mancanza di un test diagnostico affidabile, non invasivo. Stabilire la diagnosi di AIN richiede l’esecuzione di una biopsia renale per ottenere tessuto per la diagnosi istologica, che comporta rischi e potrebbe non essere sempre fattibile. Nuovi biomarcatori come l’urina TNF-α e l’interleuchina-9 possono essere in grado di differenziare l’AIN dall’ATI., Tuttavia, prima di un’applicazione clinica più ampia, sono necessari ulteriori studi per convalidare i nostri risultati in coorti esterne, in pazienti AKI che non vengono presi in considerazione per una biopsia e in pazienti che non hanno AKI ma sono comunque ad alto rischio di AIN (ad esempio, utenti di PPI e agenti immunoterapici). Inoltre, una biopsia renale può ancora essere necessaria quando i risultati del biomarcatore sono equivoci o per ottenere informazioni prognostiche come il grado di fibrosi che può guidare la terapia. Infine, questi biomarcatori devono essere collegati ai risultati dei pazienti e alla risposta alla terapia.,

Riconoscimenti

Gli autori vorrebbero ringraziare i partecipanti allo studio di biopsia di Yale, senza i quali questo studio non sarebbe stato possibile.

Disclosure Statement

C. R. P. e D. G. M. sono nominati inventori in un brevetto provvisorio numero 62/716,465 intitolato “Sistema e metodi per diagnosticare AIN.”

Fonti di finanziamento

Questo lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health (K23DK117065 a D. G. M., P30DK079310 a D. G. M. e C. R. P.; UG3-DK114866 a CRP)., Il contenuto è di esclusiva responsabilità degli autori e non riflette necessariamente le opinioni o le politiche del Dipartimento della Salute e dei Servizi umani, né la menzione di nomi commerciali, prodotti commerciali o organizzazioni implica l’approvazione da parte del governo degli Stati Uniti.

Contributi dell’autore

C. R. P. e D. G. M. soddisfano i criteri ICMJE per la paternità e si assumono la piena responsabilità per la revisione.

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