Di T. Kearney, MBBS, MRCP e D. G. Johnston, FRCP, PhD
Si stima che la carenza di ormone della crescita ad esordio adulto colpisca 10 persone per milione ogni anno in tutto il mondo. Questo articolo esamina la gestione della carenza di ormone della crescita negli adulti. Vengono discusse le sue cause, le caratteristiche cliniche e il trattamento., Un precedente articolo, pubblicato il 17 giugno (p917), ha esaminato la carenza di ormone della crescita nei bambini
L’ormone della crescita (GH) viene rilasciato dall’ipofisi anteriore in modo pulsatile. Il rilascio è stimolato dall’ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH) e inibito dalla somatostatina, entrambi rilasciati dall’ipotalamo. Il GH sembra avere azioni trofiche, antinatriuretiche, lipolitiche e anti-insulina, alcune delle quali sono mediate dal fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1), che è prevalentemente derivato epaticamente in risposta al GH circolante.,
Deficit dell’ormone della crescita
Il deficit dell’ormone della crescita (GHD) è definito come mancata risposta soddisfacente dell’ormone della crescita ai test di provocazione, rispetto ai controlli. Va notato che i livelli di GH sono fisiologicamente più bassi nei maschi e nell’età avanzata e sono più alti nell’obesità. La carenza di GH clinicamente rilevante negli adulti è solitamente associata a un livello di GH stimolato inferiore a 6mU/L. L’incidenza di deficit di ormone della crescita ad esordio adulto (AOGHD) è sconosciuta, ma si stima che colpisca circa 10 persone per milione all’anno nel Regno Unito., La maggior parte dei casi si verifica a seguito di tumori ipofisari o del loro trattamento (vedere Pannello 1), e quindi l’AOGHD è solitamente associata ad altre carenze endocrine. Gli studi suggeriscono che gli adulti con deficit dell’ormone della crescita hanno una maggiore morbilità e mortalità rispetto alle loro controparti, che possono essere migliorate dalla sostituzione dell’ormone della crescita.,
Panel 1: Causes of congenital GHD |
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| Congenital malformations | Craniopharyngiomas Dermoid cysts Arterio-venous malformations |
| Idiopathic (GHD diagnosed at some stage in childhood) | Isolated GHD Idiopathic hypopituitarism |
Causes of GHD
GHD may be congenital (Panel 1) or acquired (Panel 2)., Circa il 50 per cento dei bambini con GHD idiopatico continuerà ad essere carente nel ripetere i test da adulti; tuttavia, l’AOGHD di solito si verifica a causa di danni alla ghiandola pituitaria. Le cause comuni includono adenomi non funzionanti, craniofaringiomi, prolattinomi, radioterapia o chirurgia.,cess, syphilis
Clinical Features of AOGHD
The effects of GHD are widespread., I sintomi e i segni associati all’AOGHD sono descritti nel Pannello 3., I soggetti possono anche mostrare sintomi e segni legati alla pituitaria di massa e associati endocrino eccessi o carenze
Pannello 3: caratteristiche Cliniche di AOGHD
i Sintomi di Depressione, ansia, scarsa memoria, ridotta vitalità, di isolamento sociale, malessere, debolezza, scarsa tolleranza all’esercizio, facile fatiguability, aumento di peso
Segni di obesità Centrale, elevato rapporto di vita:fianchi, belle rughe intorno agli occhi, l’invecchiamento precoce
effetti Metabolici di AOGHD
Effetti sulla composizione corporea
peso Totale del corpo Nella maggior parte degli studi, peso totale del corpo è influenzato da AOGHD., Tuttavia, uno studio svedese ha suggerito un aumento medio del peso corporeo di 7,5 kg nei maschi e 3,6 kg nelle femmine con AOGHD, rispetto al peso previsto dalle misurazioni dell’altezza. Tuttavia, la maggior parte degli studi non mostra alcuna variazione del peso corporeo con la sostituzione del GH, suggerendo che il GHD potrebbe non essere eziologicamente importante.
La presenza di molteplici carenze ipofisarie sembra favorire l’aumento di peso.
Massa corporea magra (LBM) La maggior parte degli studi ha dimostrato una riduzione media della LBM del 7-8 per cento (circa 4-5 kg) nei soggetti con AOGHD rispetto ai controlli sani., Nella maggior parte degli studi, la terapia sostitutiva GH (GHR) ha mostrato un aumento della LBM in media da 2,5 a 5 kg. Questo effetto si osserva sia negli adulti che nei bambini con GHD. Cambiamenti simili si osservano nella massa muscolare scheletrica e nell’area della sezione trasversale del muscolo della coscia.
Massa grassa La massa grassa è aumentata del 4-8% nei soggetti con AOGHD. Il grasso in eccesso viene distribuito centralmente e visceralmente, come mostrato dall’imaging MRI e CT, e vi è un aumento del rapporto vita-fianchi. Questo particolare modello di deposizione di grasso è associato ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari., GHR riduce la massa grassa da circa 4 a 6 kg in soggetti GHD ad esordio adulto e bambino, con il massimo effetto sul grasso addominale e viscerale.
Volume fluido L’acqua corporea totale, in particolare l’acqua extracellulare, è ridotta in questi soggetti. La riduzione del volume plasmatico e del volume ematico totale può contribuire alla riduzione dell’acqua extracellulare. Con la terapia con GH si osserva un aumento del volume plasmatico e del volume totale del sangue (di circa 400 ml) e può essere secondario all’azione antinatriuretica di questo ormone., Questo può essere un effetto diretto sui tubuli renali o può verificarsi a causa di cambiamenti nel sistema renina-angiotensina.
Metabolismo osseo
Tassi di frattura Uno studio retrospettivo ha dimostrato un tasso di frattura significativamente più elevato nei soggetti GHD più anziani rispetto ai controlli (24,1% vs 11,8%, rispettivamente). Non sono disponibili dati sull’effetto della sostituzione del GH sui tassi di frattura.
Gli studi sulla densità minerale ossea (BMD) hanno dimostrato una BMD ridotta in vari siti anatomici (avambraccio, colonna vertebrale, collo femorale) e BMD totale del corpo., Le biopsie ossee sono coerenti con la mineralizzazione ossea ritardata. Tre mesi di terapia con GH non hanno dimostrato di influenzare la massa ossea; tuttavia, in alcuni studi, sei o 12 mesi di terapia hanno aumentato la BMD del 4-10 per cento, con effetti mantenuti a due anni. Gli effetti sono più drammatici in quelli con BMD basale più bassa. Questi risultati non sono stati dimostrati uniformemente; alcuni studi hanno mostrato una riduzione della BMD dopo 12 mesi di trattamento, con un aumento della BMD successivamente mentre il trattamento continua. Il GH sembra stimolare il rimodellamento osseo., Le biopsie ossee dopo tra sei e 12 mesi di trattamento hanno mostrato un ridotto riassorbimento e un aumento della formazione dell’osso corticale. Studi che esaminano gli effetti dell’ormone della crescita sulla vitamina D, l’ormone paratiroideo (PTH), il calcio sierico e il fosfato hanno prodotto risultati incoerenti.
In sintesi (Tabella 1), l’AOGHD è associato a una ridotta densità minerale ossea e ad un aumento del tasso di frattura. Il GH ha un effetto anabolico, che sembra essere bifasico; inizialmente, il riassorbimento osseo è stimolato seguito dalla formazione ossea, con conseguente guadagno netto di massa ossea., L’effetto sul tasso di frattura rimane sconosciuto.
Tabella 1: Riepilogo degli effetti di GHR sul metabolismo osseo |
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| Parametro misurato | AOGHD vs control | Effetto di sostituzione di GH |
| tasso di Frattura | 24.1% vs 11.,le | Aumentato a 6 e 12 mesi |
| Urinario pyridinolones (marker di riassorbimento osseo) | Superiore con più di ormone carenze solo | Aumentare a 6 mesi |
| biopsie Ossee | Ritardo di mineralizzazione | Ridotto riassorbimento, aumento della formazione |
| Calcio, il paratormone, vitamina D | Variabile | Variabile |
la forza Muscolare e la forza Muscolare sembra essere ridotta in parallelo alla riduzione della massa magra visto in AOGHD soggetti., L’esercizio ridotto, a causa della facile affaticabilità, può essere un fattore che contribuisce. La GHR ha determinato un aumento della forza del cingolo dopo sei mesi e un aumento della forza del quadricipite dopo 12 mesi, con normalizzazione osservata dopo tre anni di trattamento.
Prestazione di esercizio La prestazione di esercizio in quelli con AOGHD, come misurato dall’assorbimento massimo dell’ossigeno, è approssimativamente 72-82 per cento del valore previsto., La terapia con GH ha portato alla normalizzazione della tolleranza all’esercizio di sei mesi, probabilmente a causa dell’aumento della massa muscolare, sebbene IGF-1 sia noto per stimolare la formazione di globuli rossi, che può essere un fattore che contribuisce.
Sistema cardiovascolare
I dati sull’aspettativa di vita suggeriscono che le persone con ipopituitarismo in sostituzione di routine (di ACTH, tiroxina e steroidi sessuali quando si verificano carenze) hanno ridotto l’aspettativa di vita, con un aumento della mortalità cardiovascolare; il rapporto di mortalità standardizzato (SMR) è 1,74. Ciò è principalmente attribuibile all’aumento della malattia cerebrovascolare (SMR=3.,39), specialmente nelle donne (SMR=4,91). Studi più recenti supportano questi dati, anche se l’aumento della mortalità sembra essere inferiore a quanto inizialmente percepito. Tuttavia, questi risultati non sono stati trovati in modo uniforme. L’effetto del GHR sulla mortalità rimane sconosciuto.
Aterosclerosi Nella maggior parte degli studi, i fattori di rischio aterosclerotici, come l’indice di massa corporea (BMI), il rapporto vita:anca (WHR) e un profilo lipidico anormale, sono aumentati nei soggetti con AOGHD. Ipertensione e fattori protrombotici (cioè, inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1 e fibrinogeno) possono anche essere aumentati., L’ecografia delle arterie carotidi ha mostrato un aumento della formazione di placca in soggetti ipopituitari e marcatori di aterosclerosi (cioè spessore intima-mediale carotideo e compliance aortica) suggeriscono anche un aumento della malattia. Gli studi suggeriscono un miglioramento del BMI, del WHR e del profilo lipidico (vedi sotto) dopo GHR. Gli effetti sugli altri parametri menzionati sono contrastanti o sconosciuti.
Struttura cardiaca e funzione Gli studi ecocardiografici suggeriscono variabilmente una riduzione della massa ventricolare sinistra, uno spessore ridotto della parete ventricolare sinistra e una compromissione della funzione diastolica nell’AOGHD., In altri gruppi di pazienti, si ritiene che questi risultati indichino una malattia miocardica precoce e / o ischemia. Il significato rimane sconosciuto nei soggetti GHD.
In uno studio, sei mesi di GHR è stato trovato per aumentare la massa ventricolare sinistra del 18 per cento, stroke volume del 28 per cento e la gittata cardiaca del 43 per cento. Questo effetto è stato mantenuto a tre anni, anche se questi parametri sono scesi al basale dopo la cessazione della terapia. Ancora una volta, i risultati sono stati variabili.,
Metabolismo
Metabolismo lipidico La maggior parte degli studi in soggetti AOGHD dimostrano un aumento dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi, in associazione con un basso livello di HDL. Questo profilo lipidico pro-aterogenico può essere migliorato dalla sostituzione del GH (Tabella 2), sebbene i risultati siano stati variabili. Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato un aumento dei livelli di lipoproteina-a con la terapia con GH, che può essere pro-aterogenica.
Metabolismo dei carboidrati L’ipopituitarismo non trattato è associato ad una maggiore sensibilità all’insulina e ad una riduzione delle riserve di glicogeno., La sostituzione di GH è associata ad un aumento iniziale della glicemia a digiuno e dei livelli di insulina (Tabella 2). Tuttavia, la resistenza all’insulina sembra essere ridotta dopo una terapia più prolungata, probabilmente a causa di cambiamenti nella composizione corporea, in particolare, la riduzione dell’obesità centrale.
Metabolismo proteico La sintesi proteica e il flusso sono ridotti in AOGHD. La sostituzione con GH provoca un aumento non prolungato della sintesi proteica (Tabella 2).,sgualcita di trigliceridi
Diminuzione del colesterolo HDL
Nessuna modifica o decremento totale di trigliceridi
Nessuna modifica o l’aumento del colesterolo HDL
Aumentare o nessun cambiamento nella lipoproteina-a
la Qualità di vita (QOL)
QOL è difficile da misurare e vari questionari sono stati impiegati, per effettuare confronti tra gli studi difficili., Alcuni studi hanno mostrato una riduzione della QOL nell’AOGHD, che può essere proporzionale alla durata della GHD. Le caratteristiche contributive includono livelli di energia ridotti, labilità emotiva, scarse relazioni sessuali e maggiore isolamento sociale. Sono state dimostrate anche scarse capacità di memoria e concentrazione. La maggior parte degli studi ha mostrato un miglioramento della QOL riportata, in particolare nei livelli di umore, concentrazione, memoria ed energia, dopo sei mesi di GHR.
Regimi posologici
GH è disponibile come iniezione sottocutanea, somministrata tramite un dispositivo a penna., Un regime sostitutivo comunemente impiegato negli adulti consiste nell’iniziare la terapia alla dose di 0,125 UI / kg / settimana, che è suddivisa in sette iniezioni notturne. La dose viene quindi aumentata secondo necessità. I livelli del plasma IGF-1 sono usati per valutare la risposta a terapia, l’obiettivo è di mantenere questo verso l’estremità superiore dell’età e del sesso hanno abbinato la gamma normale. Le femmine sembrano avere una risposta più marcata al GH rispetto ai maschi.,
Reazioni avverse
Gli effetti indesiderati più comuni della terapia con l’ormone della crescita (Tabella 3) sono attribuibili all’azione antinatriuretica dell’ormone e rispondono rapidamente alla riduzione della dose. Si verificano soprattutto nei maschi anziani, in coloro che hanno aumenti drammatici dei livelli di IGF-1 in risposta alla terapia GH, e in quelli in cui la terapia è stata iniziata ad una dose elevata.
Complicazioni rare includono segnalazioni di ipertensione endocranica benigna (BIH), ipertensione, fibrillazione atriale, sviluppo di encefalocele, tinnito e ginecomastia., Rapporti precedenti hanno suggerito che la terapia con GH può aumentare lo sviluppo di tumori maligni sia ematologici che solidi. Non esistono dati certi per questo al momento, ma si sottolinea che i livelli desiderabili di GH sono fisiologici, non eccessivi.
Tabella 3: reazione avversa Comune tassi |
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| reazione Avversa | Occorrenza (per cento) |
| ritenzione di liquidi | 37.4 |
| Artralgia | 19.1 |
| dolori Muscolari | 15.,7 |
Controindicazioni
Le controindicazioni assolute comprendono l’evidenza di qualsiasi tumore attivo, BIH, gravidanza e trapianto post-renale. Le controindicazioni relative includono una precedente grande lesione pituitaria aggressiva o insufficienza cardiaca, renale o epatica (principalmente a causa del possibile rischio di sovraccarico di liquidi).
Conclusione
La maggior parte degli studi suggerisce che il GHD è associato ad un aumento della morbilità e della mortalità e che il GHR può migliorare alcuni di questi problemi., Tuttavia, la sostituzione non fisiologica di tiroxina, cortisolo e steroidi sessuali può anche influenzare questi risultati.
Gli effetti a lungo termine della terapia con GH, in particolare sui tassi di frattura, sulle malattie cardiovascolari, sulla mortalità globale e sullo sviluppo di tumori, devono ancora essere determinati.
Il dottor Kearney è ricercatore clinico e il professor Johnston è professore di endocrinologia clinica e metabolismo, dipartimento di medicina metabolica, St Mary’s hospital, Londra
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3.Carroll PV, Cristo ER, Bengtsson BA, Carisson L, Christiansen JS, Clemmons D et al. Deficit di ormone della crescita in età adulta e gli effetti della sostituzione dell’ormone della crescita: una revisione. J Clin Endocrinol Metabolism, 1998; 83: 382-95.
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