Negli ultimi anni sono stati raggiunti progressi significativi nel campo dei metodi ormonali reversibili al fine di massimizzare i benefici e minimizzare i rischi.,

Riteniamo che sia rilevante per la pratica clinica rivedere brevemente qui i potenziali rischi vascolari in base alla categoria di emicrania, con e senza aura, e al tipo di opzione contraccettiva ormonale.

Epidemiologia dell’emicrania e uso combinato di contraccettivi ormonali (CHC)

L’emicrania colpisce circa il 18% delle donne e il 6% degli uomini negli Stati Uniti e nell’Europa occidentale e la sua prevalenza cumulativa nel corso della vita è del 43% nelle donne e del 18% negli uomini., È quindi principalmente un disturbo femminile, che è attivo in particolare durante il periodo fertile della vita delle donne con un picco di prevalenza tra i 20 e i 30 anni. La vita riproduttiva è caratterizzata dalla necessità di metodi contraccettivi affidabili e convenienti. Tra le diverse forme di contraccettivi disponibili, i contraccettivi ormonali sono il metodo reversibile più popolare, sia negli Stati Uniti che in Europa e la “Pillola” è la più utilizzata., I contraccettivi ormonali combinati a basse dosi (CHCS) sono diventati il metodo di scelta e la disponibilità di nuovi progestinici (terza e quarta generazione) ha permesso di ottenere benefici non contraccettivi rispetto ai progestinici più vecchi (seconda generazione). I CHC sono disponibili in diversi regimi e vie di somministrazione (orale, transdermica vaginale) nel tentativo di migliorare la tollerabilità, l’aderenza e la praticità d’uso. Inoltre, sono stati introdotti due nuovi CHC contenenti estradiolo naturale (E2), invece di EE2, per aumentare la sicurezza e gli sviluppi futuri sono in corso., È interessante notare che molte condizioni ginecologiche che sono comorbide con l’emicrania possono essere trattate con CHCS. Questo aumenta la probabilità del loro uso nella popolazione di emicrania. La prescrizione di CHCS può avere effetti diversi sull’emicrania con risultati non univoci a causa di molte limitazioni metodologiche (diverse combinazioni ormonali, impostazioni di ricerca variabili, disegni retrospettivi e/o trasversali, mancanza di una chiara fenotipizzazione della cefalea secondo i criteri IHS, durata inadeguata dell’osservazione)., Storicamente, il contraccettivo orale combinato (COC) è la categoria meglio studiata negli emicranici con un aggravamento dell’emicrania riportato nel 18-50% dei casi, un miglioramento nel 3-35% e nessun cambiamento nel 39-65%. Uno studio trasversale più recente su una vasta popolazione ha rilevato che l’emicrania è significativamente associata all’assunzione di COC. Tuttavia, a causa del design dello studio non è possibile definire una relazione causale tra esposizione e malattia. L’analisi sul diverso effetto dei COC sulle due forme di emicrania ha rivelato che MA peggiora di più (56,4%) rispetto a MO (25,3%)., Inoltre, le donne possono presentare MA per la prima volta durante l’inizio dei COC. Durante l’ultimo decennio, è stata identificata una specifica “finestra” di vulnerabilità innescata dall’intervallo ormonale libero di 7 giorni e la definizione di mal di testa ormonalmente associati (cefalea indotta da ormoni esogeni e cefalea da astinenza da estrogeni) comprende diversi meccanismi patofisiologici che probabilmente spiegano la soglia nocicettiva nelle donne., Le strategie per minimizzare il ritiro dell’estrogeno al momento dell’emorragia prevista o per stabilizzare l’estrogeno circolante a concentrazione più bassa includono, rispettivamente, 1) usare transdermico E2 durante l’intervallo libero di contraccezione ormonale o accorciare l’intervallo da 7 a 4 e perfino a 2 giorni; 2) amministrare i COC della dose bassa nei regimi estesi/flessibili o usare la contraccezione vaginale estesa.,

Molto recentemente, Mac Gregor ha esaminato gli effetti dei metodi contraccettivi attualmente disponibili nel contesto dei rischi e dei benefici per le donne con emicrania e mal di testa non emicranici e ha concluso che per la maggior parte delle donne con mal di testa ed emicrania, la scelta della contraccezione è illimitata. In effetti, è improbabile che il metodo contraccettivo abbia un impatto sul mal di testa, mentre l’emicrania merita una diagnosi accurata e il riconoscimento dell’impatto di diversi metodi su tale condizione.,

I rischi vascolari associati a CHCs ed emicrania

MA, e in misura minore anche MO, possono aumentare il rischio vascolare, in particolare il rischio di ictus ischemico nelle donne più giovani. Inoltre, evidenze che devono essere corroborate da ulteriori studi suggeriscono un’associazione tra MA e eventi cardiaci, emorragia intracerebrale, vasculopatia retinica e mortalità., Anche se l’associazione tra emicrania e ictus sembra essere indipendente da altri fattori di rischio cardiovascolare, la presenza di alcuni fattori di rischio, come il fumo e/o l’uso di COC o la loro combinazione, aumenta ulteriormente il rischio. MA è associato ad un duplice aumento del rischio di ictus ischemico, ma il rischio assoluto associato all’uso di CHC è molto basso nelle giovani donne sane senza ulteriori fattori di rischio e per lo più correlato alla dose di estrogeni., Nonostante i notevoli progressi in termini di sicurezza e tollerabilità di CHCS in chi soffre di emicrania, il loro uso è ancora in discussione soprattutto nelle donne con ulteriori fattori di rischio per l’ictus, tra cui, fumo, ipertensione, diabete, iperlipidemia e trombofilia, età superiore ai 35 anni. Nuove evidenze hanno messo in guardia i medici sull’uso di CHCS e sul rischio di tromboembolismo venoso (TEV) che probabilmente dipende dal tipo di progestinico e dall’estrogenicità totale di CHCS., Anche le nuove vie (cerotto trandermico e anello vaginale) sembrano essere associate ad un aumento del rischio di TEV, ma i dati sono contraddittori. In effetti, secondo una dichiarazione rilasciata di recente, molti fattori contribuiscono al rischio di TEV (ad esempio età, durata dell’uso, peso, storia familiare), il che rende gli studi epidemiologici vulnerabili a pregiudizi e fattori confondenti., Inoltre, il processo decisionale dovrebbe tenere conto non solo del piccolo rischio di TEV (rischio assoluto a seconda del tasso di prevalenza di base compreso tra 2 e 8 per 10.000 utenti all’anno) del metodo contraccettivo, ma anche di altri elementi come l’efficacia, la tollerabilità, ulteriori benefici per la salute e l’accettabilità che devono essere discussi con la singola donna. In ogni caso, è essenziale seguire le linee guida appropriate evitando la prescrizione di CHCS a donne a rischio elevato di TEV., Nel contesto dell’emicrania e dell’uso di CHCS, è molto importante ricordare che i criteri di ammissibilità medica dell’Organizzazione mondiale della sanità per l’uso di contraccettivi hanno dichiarato che MA a qualsiasi età è una controindicazione assoluta all’uso di COC (Categoria 4 dell’OMS). Gli Stati Uniti/OMS MEC è più restrittiva rispetto al Regno Unito / OMS MEC per quanto riguarda MO, classificazione CHCS come categoria 4 per qualsiasi emicrania di età superiore a 35. Ciò premesso, la valutazione del rischio personale dovrebbe guidare la prescrizione di CHCS in determinate condizioni., Quando vi è la sola necessità di contraccezione, senza i benefici aggiunti di un particolare composto ormonale e/o combinazione, devono essere presi in considerazione i COC con il rischio vascolare più basso o metodi alternativi per il controllo delle nascite.

Contraccezione solo progestinica: una classe da sola

La componente progestinica dei contraccettivi ormonali rappresenta la maggior parte dei loro effetti contraccettivi (inibizione dell’ovulazione, soppressione dell’attività endometriale, ispessimento del muco cervicale)., I metodi solo progestinici includono pillole (la pillola più utilizzata in Europa contiene basse dosi di desogestrel), iniettabili , impianti (la contraccezione reversibile a lunga durata d’azione più recente contiene impianto a stelo singolo Etonogestrel per almeno 3 anni) e dispositivi intrauterini (levonorgestrel per almeno 5 anni). Fornendo una contraccezione efficace e reversibile, la contraccezione solo progestinica ha molti benefici per la salute non contraccettivi, tra cui il miglioramento della dismenorrea, della menorragia, della sindrome premestruale e dell’anemia., Infatti, c’è una riduzione generale della quantità di sanguinamento mestruale, ma il controllo del ciclo può essere irregolare, una caratteristica che può influenzare l’accettabilità. I metodi solo progestinici sono appropriati per le donne che non possono o non devono assumere CHCS perché hanno alcune controindicazioni all’uso di estrogeni e quindi mostrano un rischio più elevato di TEV. La contraccezione solo progestinica è un’alternativa sicura ai CHCS e l’evitare la componente estrogenica ha molti vantaggi non solo per le donne che allattano ma anche per le donne con malattie vascolari o fattori di rischio per l’ictus., L ‘ uso di contraccettivi a base di soli progestinici non è associato ad un aumentato rischio di TEV rispetto ai non utilizzatori di contraccettivi ormonali. Inoltre, pillole solo progestinici, iniettabili o impianti non sono associati ad un aumento del rischio di ictus ischemico secondo una recente metanalisi (O 0,96; 95% CI: 0,70-1,31). Poiché i tassi di prevalenza di 1 anno per l’emicrania nelle donne sono rispettivamente dell ‘ 11% per MO e del 5% per MA, esiste potenzialmente un numero elevato di donne in cui i COC possono essere controindicati secondo le linee guida dell’OMS e la contraccezione solo progestinica può essere utilizzata in modo sicuro.,

Evidenza di contraccezione solo progestinica nelle donne con emicrania

Data l’evidenza che la contraccezione solo progestinica è un’opzione più sicura per le donne con emicrania, la domanda principale è se tale scelta contraccettiva possa influenzare il decorso di MA e MO e offrire una migliore gestione della malattia., Infatti, anche se l’eccesso di rischio di morte per una donna che assume CHCS moderno è 1 su 100.000, che è molto più basso del rischio di attività quotidiane come il ciclismo, c’è una plausibilità biologica che nelle donne con emicrania dovrebbe essere più saggio usare una contraccezione contenente estrogeno per evitare qualsiasi potenziale rischio vascolare. Due recenti studi epidemiologici molto ampi hanno riportato l’associazione tra CHC e metodi solo progestinici e rischio cardiovascolare, rischio tromboembolico e ictus., Mentre non è stato riscontrato alcun aumento del rischio di thormbosis venoso profondo, infarto miocardico e ictus trombotico per i metodi solo progestinici, il rischio è stato due-sei volte elevato nei pazienti con CHC. Il ruolo del progesterone / progestinici nella fisiopatologia dell’emicrania è stato oscurato dalle prime osservazioni di Somerville che era la prevenzione dell’estrogeno ma non del ritiro del progesterone nella fase avanzata del ciclo per essere in grado di prevenire il verificarsi di attacchi di emicrania., Infatti, in contrasto con l’influenza degli estrogeni sulle strutture cerebrali implicate nella fisiopatologia dell’emicrania, le variazioni cicliche nei livelli di progestinici non erano correlate a mal di testa emicranici, ma sembrano piuttosto essere protettive. Il progesterone apparentemente attenua la nocicezione trigemino-vascolare e i suoi recettori sono localizzati in aree del sistema nervoso centrale, che sono coinvolte nell’eccitabilità neuronale e nel rilascio e nel trasporto della sintesi dei neurotrasmettitori. È stato indicato che il progesterone può antagonizzare gli effetti estrogenici neuronali downregulating i ricevitori dell’estrogeno., Mentre il picco di estrogeni diminuisce la soglia per la depressione di diffusione corticale (CSD), l’evento neurobiologico alla base di MA, il ritiro degli estrogeni ha aumentato la suscettibilità al CSD in un modello animale. Pertanto, il mantenimento di bassi livelli di estrogeni e l’evitamento del ritiro degli estrogeni mediante la somministrazione di progestinici nei dosaggi di inibizione dell’ovulazione potrebbero ridurre l’eccitabilità corticale., Infatti, la contraccezione solo progestinica ha una somministrazione continua, senza l’intervallo senza ormoni, e non induce il ritiro stabilizzando gli estrogeni circolanti, ma alcune fluttuazioni in base a diversi preparati possono ancora verificarsi. I dati clinici sono scarsi e in letteratura non sono disponibili studi comparativi con contraccettivi ad uso solo progestinico e placebo o COC. Le diagnosi sono spesso imprecise, senza distinzione tra mal di testa ed emicrania, e il mal di testa è riportato negli utenti di impianti progestinici contraccettivi come potenziale causa di interruzione., Allo stesso modo, vi è un aumento del mal di testa, ma non emicrania, riportato nel tempo sia con noretisterone enanthate e, soprattutto con depot medrossiprogesterone acetato. Aneddoticamente, l’emicrania ha maggiori probabilità di migliorare nelle donne che raggiungono l’amenorrea. In un ampio studio trasversale basato sulla popolazione in Norvegia su 13944 donne, è stata trovata un’associazione significativa tra CHC e mal di testa, ma nessuna associazione significativa tra pillole di soli progestinici ed emicrania (O 1.3, 95% CI: 0.9-1.8), ma il numero di utenti era piccolo., Ad oggi sono stati pubblicati due studi pilota basati sul diario sull’effetto di desogestrel 75 µg sull’emicrania. Tale pillola giornaliera orale inibisce l’ovulazione e la dose consente all’ovaio di sintetizzare quantità stabili di estrogeni rilevanti per il benessere e la densità ossea. Il primo studio ha incluso trenta donne con MA. L’uso di desogestrel 75 µg ha determinato una significativa riduzione degli attacchi di MA e della durata dei sintomi dell’aura, già dopo tre mesi di osservazione., È interessante notare che l’effetto benefico di desogestrel 75 µg sui sintomi visivi e altri neurologici dell’aura era significativamente presente solo in quelle donne in cui l’insorgenza di MA era correlata al precedente trattamento con COC. Questi risultati suggeriscono che la riduzione dei livelli di estrogeni può essere rilevante per il miglioramento di MA, ma non escludono un effetto diretto del progestinico sul CSD. Il secondo studio sull’effetto di desogestrel 75 µg ha incluso donne con MA (n°=6) e con MO (n°=32) e ha valutato i giorni di emicrania, il punteggio del dolore e i farmaci antidolorifici., Un miglioramento di ciascun parametro è stato osservato durante 3 mesi di uso di desogestrel 75 µg rispetto a un intervallo di pretrattamento di tre mesi. Una subanalisi dell’effetto su 32 donne con MO ha rivelato miglioramenti significativi nel numero di giorni di emicrania, antidolorifici e intensità del dolore. Il numero medio di attacchi di emicrania al basale era più alto rispetto a quello nello studio di Nappi et al., indicando che anche i migraineurs molto severi potrebbero trarre profitto da tale progestin-solo contraccezione., Emicranie croniche spesso sviluppano farmaci mal di testa uso eccessivo con grave limitazione della loro qualità della vita. La riduzione dei farmaci antidolorifici da parte della contraccezione solo progestinica è un approccio interessante e dovrebbe essere ulteriormente studiato. In effetti, c’è un’ampia variazione nell’intensità del miglioramento con una riduzione della frequenza dell’emicrania che va dal 20% al 100%. Nessun indicatore per identificare quelle donne che trarranno profitto da desogestrel 75 µg potrebbe essere accertato., D’altra parte, ci sono stati pochi abbandoni di donne che hanno sperimentato più emicrania dopo aver iniziato la contraccezione con questo progestinico in entrambi gli studi, indicando che i progestinici possono anche peggiorare l’emicrania in pochi casi.

Uno studio molto recente che studia i cambiamenti della qualità della vita negli emicranici 3 mesi dopo l’inizio della pillola di solo progestinico desogestrel 75 µg dimostra una riduzione altamente significativa del punteggio Midas e dei gradi Midas., Tuttavia, l’esperienza clinica con desogestrel 75 µg negli emicranici mostra ulteriormente che durante le 4 settimane iniziali la frequenza dell’emicrania può aumentare leggermente prima che il mal di testa migliori. Queste informazioni devono essere menzionate e discusse durante la consulenza.,

In sintesi, i potenziali vantaggi dell’utilizzo di solo progestinico contraccezione nelle donne con emicrania sono i seguenti:

  1. 1)

    uso Continuo

  2. 2)

    Assenza di estrogeni picco

  3. 3)

    Nessuna influenza sulla soglia per depressione diffusione corticale (CD)

  4. 4)

    Nessuna evidenza di aumento cardiovascolari, ictus e rischio trombo-embolico

  5. 5)

    Non sono disponibili dati sulla progestinici indurre l’emicrania