Anormale Sinistra Meccanica Ventricolare Ventricolare Ectopica Beats

Le frequenti contrazioni ventricolari premature (PVCs) sono state identificate come una causa reversibile di cardiomiopatia non ischemica, indicata come cardiomiopatia indotta da PVC.1-7 Meccanica LV anormale sono stati implicati come un importante meccanismo responsabile di questa cardiomiopatia., Abbiamo cercato di comprendere la relazione dei cambiamenti correlati al PVC nella meccanica ventricolare sinistra (LV), nel volume della corsa (SV) e nella contrattilità (dP/dtmax) in diverse posizioni e intervalli di accoppiamento (prematurità). Abbiamo ipotizzato che intervalli di accoppiamento in PVC più brevi comporterebbero una maggiore disincronia LV e che l’origine dell’apice ventricolare destro (RV) avrebbe un grado più elevato di disincronia LV rispetto all’origine del tratto di deflusso LV o RVOT., Per testare questa ipotesi, abbiamo usato il nostro nuovo algoritmo di stimolazione prematura per simulare i PVC alla frequenza desiderata e all’intervallo di accoppiamento da diversi siti epicardici e a diversi intervalli di accoppiamento.7

Metodi

In anestesia generale con isofluorane, 7 sana cani di sesso femminile ha subito una toracotomia sinistra per consentire l’impianto di epicardio bipolare porta (Greatbatch CRT-Myopore, Frisco, TX) in CAMPER apice VENTRICOLARE, LV parete libera, e appendice atriale sinistra per introdurre RV, VENTRICOLARE, LV Pvc, e atriale prematura contrazioni (PACs), rispettivamente., L’uscita di stimolazione è stata programmata due volte soglia di tensione da 0,4 a 0,5 ms in ciascuna posizione ventricolare e appendice atriale sinistra. Ecocardiografica immagini, LV SV, e dP/dtmax sono stati ottenuti perioperatorio con open-petto animali durante un protocollo di pacing (Tabella I Dati con Supplemento), composto di risposta ventricolare molto rapida e di stimolazione atriale a 400 ms (150 battiti al minuto), PVCs in un pentageminal modello a 200, 250, 300 e 375 ms da LV parete libera VENTRICOLARE e RV apice, e PACs in pentageminal modello a 200 ms utilizza il nostro precoce stimolazione algoritmo.,7

Ecocardiografia

Una vista ad asse corto (mid LV a livello dei muscoli papillari) è stata acquisita con un sistema commerciale (sonda 5MHz Vivid-7, Vingmed-General Electric, Fairfield, CT) durante il protocollo di stimolazione come descritto sopra. La deformazione radiale è stata acquisita dalla vista dell’asse corto medio LV come descritto in precedenza per valutare la meccanica LV.,8 In breve, i frame rate da 70 a 90 Hz sono stati utilizzati per l’acquisizione e i bordi endocardici ed epicardici sono stati tracciati manualmente per creare una regione di interesse che è stata regolata e ridisegnata in riproduzione se necessario per ottenere un tracciamento ottimale (GE EchoPac BT11, Horton, Norvegia). Il ceppo radiale QRS-picco (MS) è stato misurato in 6 diversi segmenti LV al basale e solo durante PACs e PVCS. La dissincronia LV nel solo battito ectopico è stata valutata dalla dispersione del ceppo da QRS a picco tra tutti i segmenti (ceppo da QRS a picco prima—ultima)., L’analisi del ceppo radiale è stata eseguita in almeno 1 battito di PVC da un lettore accecato.

LV SV e dP/dtmax

Un catetere multipolare basato su impedenza (Ventricath 507 5F, Millar Inc, Houston, TX) è stato introdotto nel LV attraverso un taglio dell’arteria carotide destra per valutare i cambiamenti acuti in SV e dP / dtmax durante il protocollo di stimolazione. Una registrazione emodinamica continua ci ha permesso di ottenere SV e dP / dtmax in almeno 10 battiti in PVC. Tutte le misurazioni emodinamiche sono state effettuate in anestesia generale.,

Tutte le procedure sono state approvate dal McGuire Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) in conformità con le disposizioni dei regolamenti e degli standard dell’USDA Animal Welfare Act, della Politica PHS, della Guida per la cura e l’uso degli animali da laboratorio e della politica VA.,

Analisi Statistica

misure Ripetute ANOVA modelli sono stati utilizzati per ogni risultato (dispersione di QRS-picco ceppo, SV, e dP/dtmax), e tutti i modelli incluso l’intervallo di accoppiamento (200, 250, 300, 375, e 400 ms), località (LV, RV, VENTRICOLARE e atriale sinistra), e l’interazione tra le due variabili. Questi modelli sono stati utilizzati per stimare gli intervalli di confidenza medi e del 95% per ogni combinazione dell’intervallo di accoppiamento del PVC e della posizione del PVC., Le differenze nelle medie stimate e negli intervalli di confidenza del 95% a ciascun intervallo e posizione di accoppiamento del PVC sono riportate nelle tabelle da II a VII del supplemento ai dati. In questi confronti, è stato effettuato un aggiustamento Bonferroni per controllare il tasso di errore di tipo I in ogni confronto globale. I test omnibus sono stati eseguiti su tutti gli intervalli di accoppiamento del PVC per ogni posizione del PVC e viceversa. La significatività statistica su tutti i test omnibus è stata determinata al livello 0.05. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software SAS / STAT (SAS Institute Inc, Cary, NC).,

Risultati

Meccanica LV

La dispersione del ceppo radiale QRS-picco (dissincronia LV) nella contrazione ventricolare prematura era significativamente correlata agli intervalli di accoppiamento (P=0,0002). La dissincronia LV è aumentata da tutte le posizioni del PVC poiché l’intervallo di accoppiamento del PVC è stato aumentato da 200 a 375 ms (Tabella; Figura 1A). Pertanto, a intervalli di accoppiamento in PVC più lunghi, è stata notata una maggiore dissincronia LV durante il battito ectopico stesso. Questo è visivamente evidente come mostrato nei campioni rappresentativi (Film I e II nel supplemento dati)., Tutti i confronti a coppie corretti da Bonferroni degli intervalli di accoppiamento in ciascuna posizione sono inclusi nella Tabella II del Supplemento dati.

Non sono state osservate differenze significative nella dissincronia LV durante il PVC tra i diversi siti di origine (Figura 2A). Queste medie stimate sono riportate nella Tabella, mentre i confronti dettagliati della dispersione della deformazione radiale da QRS a picco tra tutte le posizioni del PVC separatamente per intervallo di accoppiamento del PVC sono riportati nella tabella III del supplemento ai dati.,

Inoltre, il ceppo radiale QRS-picco durante battiti di stimolazione ventricolare rapidi a 400 ms ha dimostrato una dissincronia LV significativamente inferiore rispetto ai PVC ad un intervallo di accoppiamento di 375 ms indipendentemente dal sito di origine (P<0.0001, Figura 1A, Tabella II nel Supplemento dati). Esempi sono mostrati in Figura 3A – 3C e Film I-III nel supplemento dati.

Le contrazioni atriali premature non hanno causato dissincronia LV rispetto al ritmo sinusale (P > 0,05; dispersione media del ceppo radiale QRS-picco in PAC: 38 ms rispetto al ritmo sinusale: 25,1 ms ; Figura 3D e 3E). Al contrario, i PVC di qualsiasi origine a un intervallo di accoppiamento di 375 ms hanno causato un grado statisticamente maggiore di dissincronia LV rispetto ai PAC (P<0,0001) e al ritmo sinusale (P=0,0001, Tabella; Figura 3B e 3D; Tabella III nel Supplemento dati; Film II e IV nel supplemento dati).,

SV e dP/dtmax

SV e dP/dtmax erano significativamente diversi tra diversi intervalli di accoppiamento in PVC e posizioni in PVC (P < 0.0001, Tabella; Figure 1B e 1C e 2B e 2C). Più lungo è l’intervallo di accoppiamento in PVC maggiore è l’aumento di SV e dP/dtmax. Dopo la regolazione per confronti multipli, vi sono state differenze significative in SV e dP / dtmax tra diversi intervalli di accoppiamento in ciascuna posizione del PVC (Tabella; Tabella IV e VI nel supplemento dati)., Allo stesso modo, per un determinato intervallo di accoppiamento, sono state osservate differenze significative nel SV e dP/dtmax tra diverse posizioni del PVC, con il massimo SV e dP/dtmax nei PVC di origine RVOT (Tabella; Tabelle V e VII nel supplemento dati).

Indipendentemente dalla posizione, i PVC a un intervallo di accoppiamento di 375 ms hanno dimostrato SV e dP/dtmax significativamente inferiori rispetto alla stimolazione ventricolare rapida a una lunghezza del ciclo simile di 400 ms (P<0,0001; Figura 1B e 1C o Tabelle IV e VI nel Supplemento dati)., Allo stesso modo, un PAC (intervallo di accoppiamento 200-ms) con intervallo R–R da 290 a 430 ms aveva un SV e dP/dtmax significativamente più bassi rispetto al ritmo atriale rapido a 400 ms (P<0,0001).

Discussione

Questo studio fornisce una comprensione dei cambiamenti acuti nella meccanica LV e dissincronia LV durante battiti ectopici di diversa prematurità e diversa origine (PACs e PVCS da diverse posizioni) nei cuori canini strutturalmente normali., Gli effetti emodinamici acuti di PACs e PVCS da diverse posizioni (apex RV e LV e LV free wall) e gli intervalli di accoppiamento sono stati studiati in cuori canini isolati,9 tuttavia, i cambiamenti acuti nella meccanica LV durante PVCs non sono mai stati studiati nell’animale intatto.,

i Nostri risultati principali sono: (1) LV sb, SV, e dP/dtmax aumentare con contrazioni ventricolari premature a lunghi intervalli di accoppiamento indipendentemente dal sito di origine; (2) LV sb è simile tra ventricolare ectopica batte da origini diverse (RV apice VENTRICOLARE, e LV parete libera) presso identici intervalli di accoppiamento; e (3) atriale prematura contrazioni (intervallo R–R, 290-430 ms) e rapida atriale/ventricolare ritmo di battiti a 400 ms hanno significativamente migliore LV meccanica, SV, e dP/dtmax di Pvc a 375 ms a prescindere dal PVC origine.,

Questi risultati mostrano che la dissincronia ventricolare durante i battiti ectopici ventricolari nel cuore intatto dipende principalmente dall’intervallo di accoppiamento (prematurità) piuttosto che dal sito di origine., Inoltre, il basso LV meccanica ed emodinamica con Pvc a 375 ms quando confrontato con una rapida stimolazione ventricolare batte a 400 ms e prematuro atriale contrazioni suggerisce che questi cambiamenti avversi causati da un prematuro ventricolare ectopica battute non sono il solo a causa di un’anomala sequenza di attivazione (anche con una rapida stimolazione ventricolare a 400 ms) o prematurità (anche con un PACs), ma piuttosto una combinazione di entrambi.

Contrariamente a SV e dP / dt, la dissincronia LV non ha dimostrato una differenza statistica tra le origini del PVC., Possiamo solo ipotizzare che la differenza minima non statistica nella dissincronia LV tra le origini del PVC possa tradursi in una differenza leggermente maggiore in dP/dt e SV che raggiunge la significatività statistica al posto di più misure di SV e dP/dt (10-30 battiti PVC) che non sono state eseguite per dissincronia LV (1-2 battiti PVC)., includono (1) anormale LV meccanica causare disagi e la progressione di dyssynergy di LV contrazione, con conseguente LV dysfunction4,10; (2) postextrasystolic di potenziamento (aumento della contrattilità che segue un’extrasistole atriale o ventricolare) associati con acuta intracellulare di Ca2+ sovraccarico e aumento del consumo di ossigeno del miocardio,11,12, che ha una relazione inversa con il PVC intervallo di accoppiamento (più brevi intervalli di accoppiamento hanno una maggiore intracellulare di Ca2+e postextrasystolic potentiation9,12,13); (3) disregolazione autonomica; e (4) tachicardia a causa di un corto-R-a-PVC intervallo., Tuttavia, tachicardia come un unico meccanismo di PVC cardiomiopatia indotta da è improbabile, non solo perché la media della frequenza cardiaca nel nostro PVC cardiomiopatia indotta da modello era significativamente più basso (130±13 battiti al minuto) rispetto a quelle descritte in tachicardia indotta da modelli di cardiomiopatia (frequenza cardiaca >180 battiti al minute14,15), ma anche a causa dell’assenza dell’istologico e anomalie mitocondriali caratteristica di tachicardia indotta da cardiomiopatia e altri modelli HF.,7

Pochi piccoli studi clinici hanno tentato di capire se alcune caratteristiche specifiche del PVC, come il carico del PVC, l’intervallo di accoppiamento, l’origine e la durata del QRS, hanno un’associazione diretta con lo sviluppo della cardiomiopatia indotta dal PVC.16-20 Finora, solo il carico del PVC, l’origine epicardica e la durata del QRS hanno dimostrato di essere associati a una maggiore incidenza di cardiomiopatia indotta dal PVC,16-18 mentre l’impatto delle diverse origini del PVC (LV, RV, deflusso) e gli intervalli di accoppiamento rimangono scarsamente compresi., Del Carpio et al19 non riescono a dimostrare una correlazione tra l’intervallo di accoppiamento del PVC e la disfunzione ventricolare sinistra, mentre Sun et al21 hanno riscontrato una maggiore incidenza di disfunzione ventricolare sinistra nei PVC accoppiati corti (definiti come RR’/RR<0.6) nei bambini, e Olgun et al20 hanno dimostrato che i PVC interpolati, Postuliamo che questi risultati incoerenti19 – 21 derivano dalla valutazione incoerente dell’intervallo di accoppiamento, piccoli numeri (50-70) di pazienti e dalla progettazione osservazionale di questi studi clinici insieme a una significativa variabilità nell’origine del PVC (endocardico contro epicardico; RV contro RVOT contro LV), carico del PVC e durata del QRS tra i singoli pazienti.,

Negli studi canini acuti, è noto che l’intervallo di accoppiamento determina il grado di potenziamento postestrasistolico nei seguenti battiti dopo PVC indipendentemente dalla posizione (RV o LV), con un intervallo di accoppiamento PVC più breve associato a un maggiore potenziamento postestrasistolico dopo contrazioni atriali o ventricolari premature.9,13 Al contrario, i nostri risultati dimostrano che la disincronia LV durante la contrazione ventricolare prematura stessa è significativamente maggiore nei PVC accoppiati tardivi piuttosto che accoppiati corti indipendentemente dalla posizione., Questi risultati forniscono informazioni sul possibile ruolo dell’intervallo di accoppiamento del PVC nello sviluppo della cardiomiopatia indotta dal PVC: una maggiore disfunzione sistolica del ventricolo sinistro nei PVC accoppiati tardivi supporterebbe un ruolo meccanicistico primario per la dissincronia del ventricolo sinistro, mentre una disfunzione ventricolare sinistra più grave con PVC accoppiati brevi indicherebbe un meccanismo alternativo. I nostri dati non forniscono prove conclusive che l’origine del PVC (cioè, RVOT, RVA o parete libera LV) non abbia alcun impatto sullo sviluppo della disfunzione ventricolare sinistra, ma se c’è qualche effetto, il contributo è probabilmente piccolo., Pensiamo che solo uno studio prospettico su larga scala di pazienti con frequenti PVCS e cardiomiopatia indotta da PVC o l’uso di modelli animali consolidati con un controllo rigoroso delle caratteristiche chiave del PVC possa essere in grado di valutare l’impatto dell’origine del PVC e dell’intervallo di accoppiamento nello sviluppo della cardiomiopatia indotta da PVC.

Limitazioni

1. PVC epicardici. Abbiamo valutato solo la meccanica LV dei PVC di origine epicardica., È concepibile che l’origine endocardica dei PVC porti a diverse vulnerabilità alla disfunzione ventricolare sinistra a causa di diversi modelli di attivazione ventricolare dalla vicinanza più stretta al sistema His-Purkinje. Tuttavia, ci aspettiamo che questi risultati siano applicabili negli esseri umani perché il sistema di conduzione endocardico umano e canino His-Purkinje è simile.22

2. Variabilità dell’intervallo di accoppiamento PAC. I PAC ad un intervallo di accoppiamento fisso avranno intervalli R-R diversi a seconda della conduzione nodale atrioventricolare., Pertanto, confrontando SV e dP/dtmax in PACs e PVCs può avere la limitazione di non raggiungere la prematurità identica a causa della variabilità della conduzione atrioventricolare con PACs. Abbiamo pensato che questa limitazione fosse ridotta al minimo valutando i PVC a più intervalli di accoppiamento.

3. Deformazione longitudinale. La valutazione del ceppo longitudinale globale è emersa come un importante marker della funzione miocardica che sembra essere additivo alla frazione di eiezione.,23 Il modello animale in questo studio non ha permesso l’acquisizione delle viste apicali (a causa di scarse finestre apicali perioperatorie) necessarie per la generazione di ceppo longitudinale globale. Tuttavia, il solo ceppo radiale è considerato il metodo più sensibile per valutare i tempi di contrazione del picco, che è fondamentale per valutare la dissincronia del ventricolo sinistro. Poiché questi esperimenti sono stati eseguiti in cuori normali, è improbabile che variazioni significative siano presenti in altre aree cardiache.

4. Questo studio è stato eseguito in anestesia generale in cuori sani canini strutturalmente normali., Pertanto, non possiamo supporre che risultati simili siano attesi nei cuori anormali. Sono necessari ulteriori studi per comprendere l’impatto dell’intervallo di accoppiamento del PVC e le origini in altri modelli di cardiomiopatia.

5. Questo studio dimostra cambiamenti acuti nella dissincronia LV durante il PVC stesso e non dimostra un effetto causale della dissincronia LV nella cardiomiopatia indotta da PVC., Tuttavia, i nostri risultati rendono l’argomento della necessità di studiare gli effetti di diversi intervalli di accoppiamento del PVC perché la disfunzione ventricolare sinistra dovrebbe essere diversa tra PVC accoppiato a lungo e corto se la dissincronia ventricolare sinistra dovesse essere una parte fondamentale del meccanismo della cardiomiopatia indotta dal PVC.

6. La convergenza numerica per i modelli che valutano dP / dtmax e il volume della corsa era possibile solo nel modello di correlazione uguale e varianza omogenea., Una valutazione della SD dal volume dP / dtmax e della corsa sulle possibili combinazioni di intervalli di posizione e accoppiamento mostra intervalli da 105 a ≈1000 e da 1,8 a 7,2 (rispettivamente). Pertanto, possono esistere eterogeneità in questi dati, tuttavia, anche se queste ipotesi potrebbero non reggere, i problemi che derivano dall’ignorare queste ipotesi avranno più un effetto sul SEs, e quindi intervalli sicuri e valori P, piuttosto che le tendenze nei mezzi di questi risultati., La dispersione del ceppo QRS-to-peak è risultata sufficientemente omogenea rispetto a una struttura simmetrica composta eterogenea utilizzando l’AICC (Akaike’s Information Criteria Corrected) come metrica di selezione del modello.

Conclusioni

Le contrazioni ventricolari premature con intervalli di accoppiamento più lunghi piuttosto che più brevi dimostrano una dissincronia LV più pronunciata nei cuori strutturalmente normali, mentre l’origine del PVC ha un impatto minimo sul grado di dissincronia LV., La dissincronia LV durante PVCs non può essere attribuita alla prematurità o all’attivazione ventricolare anormale da sola, ma piuttosto a una combinazione di entrambi. Questi risultati suggeriscono che frequenti PVC accoppiati a lungo possono provocare una cardiomiopatia più pronunciata, se la dissincronia LV è il meccanismo principale responsabile della cardiomiopatia indotta da PVC.

Riconoscimenti

Desideriamo riconoscere Katrina Stumpf e Maureen Howren per la loro cura incondizionata di questi animali e la dedizione per completare questo studio.,

Note a piè di pagina