A fény, a változó táj, az adjuváns terápia a melanoma a hiánya túlélési előny CLND, fontossá válik, hogy vizsgálja meg a lehetséges következményeit elhagyásával CLND, illetve, hogy lehetséges-e, hogy sz pozitív sentinel betegek alapján az információk forrása: sentinel nyirokcsomó-biopszia . Verver et al., egy retrospektív elemzés kilenc EORTC melanoma csoport központok, azt mutatta, hogy a megfelelő rétegződés betegek sentinel nyirokcsomók alapján lehetséges fekélyesedés és a tumorterhelés kategória, 1 mm-es, hogy a küszöb megkülönböztetni az alacsony/közepes – és a magas kockázatú betegek . Különösen az alacsony, közepes és nagy kockázatú betegek azonosítása segíthet az adjuváns terápia kiválasztásában a klinikai gyakorlatban.,
e célból az IFN-α adjuváns kezelés terápiás hatásosságát az AJCC II–III. stádiumú bőr melanomában szenvedő betegek kezelésére mind a betegségmentes túlélés, mind kisebb mértékben az OS tekintetében már két pivotális meta-analízisben kimutatták ., Újabban számos tanulmány vizsgálta az újonnan bevezetett kezelésekkel végzett adjuváns terápiát, ezért 2011 óta az előrehaladott vagy metasztatikus melanoma kezelése egyfajta forradalomon ment keresztül a bevezetéssel, amelyet nemrégiben adjuváns környezetben is értékeltek számos randomizált klinikai vizsgálatban (2 .táblázat).,
Vemurafenib
a III. fázis, nemzetközi, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos BRIM8 vizsgálat adjuváns vemurafenib monoterápia melanomában. Összesen 498, szövettanilag igazolt IIC–IIIA–IIIB stádiumú vagy IIIC BRAFV600 stádiumú mutáció-pozitív melanómában szenvedő, teljes mértékben resektált beteget randomizáltak napi kétszeri adjuváns orális vemurafenibbel vagy placebóval 52 héten keresztül., Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés volt, amelyet minden kohorszban külön értékeltek. A medián követés 33,5 hónap volt a IIIC stádiumú betegeknél és 30,8 hónap volt a IIC–IIIA–IIIB stádiumú betegeknél. A korábbi szakasz, medián betegség-mentes túlélés volt 23.1 hónap (95% CI 18.6–26.5) a vemurafenib, illetve 15,4 hónap (95% CI 11.1–35.9) placebóval (HR: 0.80, 95% CI 0.54–1.18; p = 0.26). Az utóbbi kohorszban (IIC–IIIa–IIIB stádiumú betegek) a vemurafenib csoportban a betegségmentes túlélés középértéke nem érte el a 36,9 hónapot (95% CI 21).,4–nem megbecsülhető) a placebo csoportban (HR: 0.54; 95% CI 0.37–0.78; p = 0.0010); azonban a statisztikai szignifikancia nem született, mert az előre meghatározott hierarchikus előfeltétele az elsődleges betegség-mentes túlélés analízis. Ezenkívül a betegségmentes túlélési görbe sajátos tendenciája a vemurafenib csoportban, amely a relapszus előfordulásának növekedését mutatja a kezelés után egy idő után, arra utal, hogy a BRAF-inhibitorok önmagukban nem elegendőek a relapszus megelőzéséhez., Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az adjuváns vemurafenib nem tekinthető optimális kezelési rendnek ebben a betegpopulációban.
Dabrafenib + trametinib
a randomizált COMBI-AD fázis III vizsgálatban a resected BRAFV600-mutáns III .stádiumú melanomában (IIIa 1 mm–nél nagyobb lerakódásokkal, IIIB-IIIC) szenvedő betegeket 12 hónapos adjuváns dabenib + trametinib vagy placebo csoportba osztották. A 2, 8 éves medián követés során a relapszusmentes túlélés (RFS) becsült 3 éves aránya 58% volt a kombinációs terápiával szemben, szemben a placebo-csoport 39%-ával (HR: 0, 47, 95% CI 0, 39–0.,58; p < 0.001). A 3 éves OS arány 86%, illetve 77% volt (HR: 0,57, 95% CI 0,42–0,79; p = 0,0006), de ez a javulás nem lépte át az előre meghatározott időközi elemzés határát statisztikai szignifikancia igénylésére (a P = 0,000019 előre meghatározott küszöbérték alapján). A dabrafenib + trametinib mellett a távoli metasztázismentes túlélés és a relapszustól való mentesség aránya is magasabb volt a placebóhoz képest.,
Az American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018 találkozón a COMBI-AD vizsgálatban szereplő betegeket az új AJCC 8.kiadású rendszer szerint újra színpadra állították. A dabrafenib + trametinib előnyeit minden AJCC 8. kiadású alcsoportban megfigyelték a nagy kockázatú, III. stádiumú melanomában szenvedő, reszekált betegeknél, még akkor is, ha ez kevésbé volt nyilvánvaló, és nem érte el a statisztikai szignifikanciát a IIIa.szakaszban.
nemrégiben bemutatták a COMBI-AD vizsgálat biomarker elemzését. A MAPK útvonal génváltozásai nem korreláltak az eredményekkel, míg az immungén-expressziós aláírások (pl.,, IFN-γ) mindkét karban erősen prognosztikusak voltak. A magas tumor mutációs teher pozitív prognosztikai értéket adott az IFN-γ aláíráshoz a placebo-karon, míg a kombinációs karon a tumor mutációs terhétől függetlenül hosszabb RFS-es betegeket azonosított. Figyelemre méltó, hogy ebben az elemzésben a dabrafenib + trametinib loko-regionális kiújulásának aránya (távoli beavatkozás nélkül) 32% volt, szemben a placebo 43% – ával. A csak távoli ismétlődések aránya 59%, illetve 51% volt.
Ipilimumab
Eggermont et al., fázis III vizsgálatot végzett az adjuváns ipilimumab (10 mg/kg) értékelésére a III .stádiumú melanoma teljes reszekciójában szenvedő betegeknél. A betegeket véletlenszerűen ipilimumabhoz (n = 475) vagy placebóhoz (n = 476) rendelték legfeljebb 3 évig, vagy a betegség megismétlődéséig vagy a toxikus hatások elfogadhatatlan szintjéig. A medián követési 5,3 év, az 5 éves mértéke RFS (elsődleges végpont) volt 40,8% – át a ipilimumab, valamint 30.3%, míg a placebo csoportban (HR: 0.76, 95% CI 0.64–0.89; p < 0.001). 5 évvel, az árak OS volt 65.4% – os, illetve 54.4% volt (HR: 0.72, 95.1% CI 0.58–0.,88; p = 0,001), valamint az árak a távoli áttét-mentes túlélés 48,3% – a, valamint 38.9% volt (HR: 0.76, 95.8% CI 0.64–0.92; p = 0.002). Az ipilimumab-csoportban a betegek 54,1% – ánál és a placebóhoz rendelt betegek 26,2% – ánál jelentettek 3-4.fokozatú, immunrendszeri eredetű nemkívánatos eseményeket a betegek 41,6% – ánál (öt esetben halálos kimenetelű, 1,1%) az ipilimumab-csoportban, szemben a placebót szedők 2,7% – ával., A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az ipilimumab hatékony adjuváns terápiát jelenthet a magas kockázatú III.stádiumú melanoma esetében, bár az ipilimumabbal kapcsolatos immunrendszeri nemkívánatos események magas aránya aggodalomra adhat okot.
Nivolumab
egy randomizált, kettős-vak, fázis III vizsgálatban, Weber et al. a nivolumab hatásosságát az ipilimumabbal összehasonlítva, adjuváns terápiára értékelték resected advanced melanomában szenvedő betegeknél ., Összesen 906, a IIIB., IIIC. vagy IV. stádiumú melanoma teljes reszekcióján átesett beteget rendeltek nivolumabhoz (3 mg/ttkg 2 hetente) vagy ipilimumabhoz (10 mg/ttkg 3 hetente négy adagban, majd 12 hetente), legfeljebb 1 évig. Megismétlődés esetén a betegek átjuthatnak a pembrolizumabra, ha randomizálták a placebo-karon vagy megismételték a pembrolizumabot (a kezelés befejezése után több mint 6 hónappal megismétlődés). Legalább nyomon követő 18 hónap, a 12-havi mértéke RFS magasabb nivolumab, mint az ipilimumab (70.5% vs 60.8% ; HR: 0.65, 97.56% CI 0.51–0.,83; p < 0.001). A 3-4-es fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket a nivolumab-kezelésben részesülő betegek 14,4% – ánál és az ipilimumab-csoportban tapasztaltaknak 45,9% – ánál jelentették, a nivolumabbal kapcsolatos nemkívánatos események esetén alacsonyabb megszakítási arány mellett (9,7% vs 42,6%). Ezek az adatok azt mutatták, hogy a nivolumab adjuváns terápiája a IIIB., IIIC. vagy IV. stádiumú melanoma reszekcióján átesett betegek körében hosszabb RFS-t és alacsonyabb 3-4. fokozatú nemkívánatos eseményeket eredményezhet az adjuváns ipilimumabhoz képest.,
Pembrolizumab
A Society for Melanoma Research (SMR) 2018 találkozón bemutatták az AJCC-8 staging prognosztikai és prediktív értékét a pembrolizumab KEYNOTE-054 vizsgálatban . Figyelemre méltó, hogy az AJCC-8 osztályozás alkalmazása lehetővé tette az RFS különböző 1 éves arányú alcsoportok azonosítását (IIIa szakasz : 92,6%; IIID szakasz : 42,1%), ezért az AJCC-8 szakasz erős prognosztikai tényezőnek tűnik., A pembrolizumab előnyeit azonban minden AJCC-8 alcsoportban megfigyelték a nagy kockázatú, III. stádiumú melanomában szenvedő betegeknél, ami arra utal, hogy az al-staging nem mutat prediktív jelentőséget adjuváns terápia alkalmazásakor.
Vélemény, hozzászólás?