1658-ban La Salle kezdte noviciátusát a Jézus társaságban. A mentális instabilitás miatt 1667-ben szabadult fel esküjéből. Átkelt új-Franciaországba, majd két évvel később, hamisan azt állítva, hogy folyékonyan beszél Iroquois, csatlakozott egy Sulpician exploration expedícióhoz. Miután a Seneca-nak sikerült elérnie, be kellett vallania, hogy teljes mértékben nem ismeri a nyelvüket, és egyedül távozott. 1673-ban csatlakozott Frontenac főkormányzó coterie-jéhez, amelynek támogatásával nemesi rangot szerzett., A francia udvarban eközben 2 pap, Abbés Eusèbe Renaudot és Claude Bernou, hogy saját karrierjüket a La Salle coattails-on haladják meg, megbízást kapott a Közép-Nyugat felfedezésére. 1678-ban kereskedelmi álláshelyek létesítését kezdte, majd 1682-ben francia és indiai vezetőkkel együtt a Mississippi torkolatába ereszkedett. Április 9-én az egész régiót XIV., Annak érdekében, hogy a király számára megvalósíthatóbbnak tűnjön, meghamisította a földrajzot, a Mississippi-t a valódi irányától 600 mérföldre nyugatra helyezte el. Az expedíció parancsnoksága alatt inkompetenciát és paranoiát mutatott. Ez és korábbi kettőssége miatt 1685 februárjában partra szállt a Matagordai-öbölben, amely állítólag a Mississippi egyik kijárata volt. Az expedíció nagy része elveszett, az indiánok elidegenedtek, éhezés tört ki. 1686 áprilisában La Salle 20 emberrel indult, hogy segítséget kérjen Fort St-Louis-des-Illinois-ban., Pártja és a bázis széthúzása dezertálást és gyilkosságot eredményezett, végül pedig La Salle meggyilkolását. A csoda az, hogy az emberei nem ölték meg régen.

romantikus hős a 19. századi történészeknek, La Salle valójában saját fogyatékosságának áldozata volt. A hírnév iránti egyik állítása a Mississippi származása, amelyre a francia louisianai állításokat alapozták.