Prognózis a betegek primer központi idegrendszeri lymphoma után nagy dózisú kemoterápiát követően autológ őssejt-transzplantáció

Absztrakt

Nagy dózisú kemoterápiát követően autológ őssejt-transzplantáció kimutatták, hogy megvalósítható, rendkívül hatékony újonnan diagnosztizált primer központi idegrendszeri lymphoma., Ebben a retrospektív multicentrikus vizsgálatban az elsődleges központi idegrendszeri lymphomában szenvedő betegek prognózisát és kiindulási kockázati tényezőit vizsgáltuk, akik ezt a kezelési megközelítést alkalmazták. Mi utólag elemezni 105 megfelelő betegek primer központi idegrendszeri lymphoma, aki átesett nagy dózisú kemoterápiát követően autológ őssejt-transzplantáció vagy anélkül az egész agy sugárkezelés, mint első vonalbeli konszolidáció kezelt 12 német központok 1997-től 2011., Becsültük a túlélési arányokat, és megvizsgáltuk az életkor, a teljesítőképesség, a szérum laktát-dehidrogenáz szint és a mély agyi részvétel hatását a teljes és progressziómentes túlélésre. A betegeket emellett három prognosztikai csoportba sorolták a Memorial Sloan Kettering Cancer Center prognosztikai modellje szerint. A 47 hónapos medián követés után a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés medián értéke 85 és 121 hónap után alakult ki; a 2 és 5 éves túlélési arány sorrendben 82%, illetve 79% volt., A Memorial Sloan Kettering Cancer Center prognosztikai modellje nem jósolta meg a túlélést. Csak az életkor mutatta ki a prognosztikai relevancia néhány bizonyítékát. A teljes válaszarány 95% volt; a progresszív betegségben szenvedő betegek közül a nagy dózisú kemoterápia előtt a 20-ból 7 teljes remissziót ért el a teljes agyi sugárterápia nélküli kezelés után. A transzplantációval összefüggő mortalitás 2,8% volt. A nagy dózisú kemoterápia, amelyet autológ őssejt-transzplantáció követ, rendkívül hatékony és biztonságos kezelési mód a kiválasztott elsődleges központi idegrendszeri lymphomában szenvedő betegek számára., A standard kemoterápiához képest a fölény még további vizsgálatot igényel.

Bevezetés

elsődleges központi idegrendszeri lymphoma (PCNSL) egy nagyon agresszív betegség növekvő előfordulási az elmúlt 30 évben.1,2 nagy dózisú metotrexát (MTX) nagy dózisú citarabinnal (AraC) kombinálva jelenleg standard kezelésnek tekinthető.3 azt javasolták, hogy a teljes agyi sugárterápia konszolidálása a teljes túlélésre (OS) vonatkozóan nem jár további előnyökkel a nagy dózisú MTX önmagában vagy ifosfamiddal kombinációban történő alkalmazása után.,4 mindazonáltal a folyamatban lévő vizsgálatok összevetik a teljes agyi sugárterápiát a nagy dózisú kemoterápiával, amelyet autológ őssejt-transzplantáció (auto-SCT) követ konszolidációként (NCT01011920, NCT00863460). Más hematológiai betegségekhez hasonlóan a pcnsl konszolidációjának indoka a minimális maradék betegség megszüntetése. A teljes agyi sugárterápia mellett a nagy dózisú kemoterápia alkalmazása karmusztinnal (BCNU) és tiotepa-val, majd auto-SCT-vel megvalósítható és rendkívül hatékonynak bizonyult az újonnan diagnosztizált, támogatható betegeknél, de a mentési helyzetben is.,i) a nemzetközi extranodális Lymphoma vizsgálati csoport (IELSG) pontszám, amely három prognosztikai csoportot különböztet meg a szérum laktát-dehidrogenáz (LDH), az életkor, a keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítmény státusza, a mély agyi struktúrák (periventricularis régiók, bazális ganglionok, brainstem és/vagy cerebellum), valamint a cerebrospinális folyadék (CSF) fehérje koncentrációja alapján;9 és ii) a Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) pontszám alapján, amely megkülönbözteti a három csoport, de csak a kor és a KARNOFSKY performance status (KPS) szerint.,10 az elmúlt években számos más tényezőt, például szerológiai markereket, tumorjellemzőket és farmakokinetikai MTX paramétereket javasoltak a kockázati csoportok potenciális azonosítására,11-14, de ezeknek a megállapításoknak a többsége még mindig nem rendelkezik külső validációval a nagyobb kohorszokból. Köszönhetően javult a kezelés tüneti kezelés, kockázati tényezők valószínű, hogy idővel változnak, de nem világos, hogy a megállapított kockázati modellek még megjósolni prognózis a kiválasztott kapó betegek nagy dózisú kemoterápiát követően auto-SCT., Ebben a retrospektív multicentrikus vizsgálatban a túlélési arányokat és a kiindulási kockázati tényezők prognosztikai relevanciáját vizsgáltuk olyan PCNSL-ben szenvedő betegeknél, akik nagy dózisú kemoterápiában részesültek, majd az auto-SCT-t elsővonalbeli konszolidáló terápiaként alkalmaztuk.,

Tervezés, Módszerek

Beteg kiválasztási kritériumok, illetve az adatgyűjtés

Jogosultsági kritériumainak, a retrospektív multicentrikus elemzés: i) egy regény szövettanilag vagy cytologically bizonyított PCNSL; ii) kizárás a szisztémás lymphoma megnyilvánulása által számítógépes tomográfia test vizsgálat, illetve csontvelő-vizsgálat; iii) nem bizonyíték immunhiányos; iv) a befejezett nagy dózisú kemoterápiát követően auto-SCT alkalmazás első vonalbeli terápia. A jelenlegi elemzésekben különböző forrásokból gyűjtöttük össze az egyes betegek adatait., 34 beteg adatait egy kísérleti és egy fázis II trial6, 7-et 1998 és 2003 között végeztek. A Freiburg Egyetemi Kórház további támogatható betegeinek adatait, akiket e vizsgálatok előtt vagy után kezeltek, kivonták az elektronikus betegdokumentációs rendszerből., Beteg adatai 11 együttműködő német központok gyűjtötték egy előre meghatározott esetben a jelentés formában rögzített anonimizált adatok beteg tumor jellemzők kezdetekor, a kezelés toxicitás, transzplantáció-specifikus adatok, objektív választ, hely, dátum, a visszaesés, vagy progresszió, neurotoxicitás, a progressziómentes túlélés (PFS) OS (összesen n=36 változók). Az együttműködő központokból minden azonosított támogatható beteget bevontak., Miután megkaptuk ezeket a lapokat, ellenőriztük az adatokat konzisztencia céljából, majd a lekérdezéseket újra ellenőriztük a megfelelő vizsgálati helyszínen, mielőtt az adatokat a központi adatbázisunkba beírtuk. A 34 beteg a pilóta fázis II vizsgálatok biztosított írásbeli beleegyező a teljesítményét az intézmény által kezdeményezett kutatások, illetve a kifejezetten a vizsgálatok a klinikai vizsgálatok eredménye szerint az intézményi bizottság iránymutatásokat (Freiburg University Medical Center)., A fennmaradó 71 beteg beleegyezését adta a klinikai és terápiás adatok dokumentálásához, valamint a tudományos publikáció névtelen formában történő felhasználásához. A helyi etikai bizottság jóváhagyta a vizsgálati jegyzőkönyvet.

PCNSL assessment

a kezelés előtti kiindulási vizsgálatot és a kezelés alatti válaszfelmérést egy tapasztalt (neuro -) radiológus által értékelt gadolíniumerős agyi mágneses rezonancia képalkotó (MRI) vizsgálattal végezték. A klinikai rutinban dokumentált kiindulási állapot-és válaszértékelést alkalmaztunk., A kezelés megkezdése előtt MRI-t kaptak, és a remissziós állapotot glükokortikoid alkalmazás hiányában határozták meg. A teljes remissziót (CR) úgy definiálták, mint az összes jeljavítás eltűnését az MRI-ben. A részleges remissziót (PR) úgy határozták meg, mint a tumor méretének legalább 50% – os csökkenését a kiindulási értékhez képest. A progresszív betegséget (PD) úgy határozták meg, mint a tumor méretének vagy bármely új elváltozás megjelenésének legalább 25% – os növekedését. Minden más helyzetet stabil betegségnek (SD) tekintettek.,

Statisztikai elemzés

A fő eredmények érdekesek voltak OS (idő, a diagnózis, hogy a halál), valamint a PFS (idő a diagnózis a haladást, visszaesés vagy a halál; amelyik fordult elő először). Mindkét végpontot a Kaplan-Meier módszerrel becsülték meg; a nyomon követést az inverz Kaplan-Meier módszerrel becsülték meg.15 Az elsődleges multivariable elemzés azt előre meghatározott, a következő kiindulási jellemzők vizsgálatára azok hatása a PFS OS: KPS, életkor (úgy is, mint a folyamatos változók), részvétel a Mély Agyi Struktúrák (igen vs nem), emelkedett szérum LDH szint (igen vs nem)., Ezekhez a prognosztikai elemzésekhez Cox arányos veszély regressziós modelljét használtuk(az arányos veszélyek feltevését a Grambsch-Therneau teszt segítségével vizsgáltuk). Az eredményeket korrigált és kiigazítatlan relatív hazárd szerint, 95% – os konfidencia intervallummal (CI) és P értékekkel mutatjuk be. Azokat a betegeket, akiknek a 4 kiindulási jellemző egyikére (n=28) vonatkozó hiányzó adataik voltak, ki kellett zárni a többváltozós vizsgálatokból. Az MSKCC-pontszám prediktív értékének szemléltetésére a betegeket a 10. pont szerint osztályoztuk, és kiszámítottuk a megfelelő Kaplan-Meier-telkeket., Feltáró célokra kiszámítottuk a rituximab (igen vs.nem), a teljes agyi sugárterápia (igen vs. nem) PFS és OS valószínűségét, valamint a remisszió állapotát a nagy dózisú kemoterápia előtt, amelyet auto-SCT (CR vs. PR) követ. Ezeknek a feltáró elemzéseknek a számításai csak leíró jellegűek voltak, és nem voltak statisztikailag tesztelve. Minden szignifikáns vizsgálat kétoldalas volt, és a p<0, 05 értéket szignifikánsnak tekintették. A statisztikai elemzéseket a STATA 12.2 verziójával (StataCorp LP, Texas, USA) végezték.,

eredmények

A betegek jellemzői és terápiás kezelése

1997 és 2011 között 105, PCNSL-t diagnosztizált beteg adatait tartalmazták. A betegek kiindulási jellemzőit a diagnózis idején az 1. táblázat foglalja össze. Az indukciós kezelésre vonatkozó információk 105 betegből 97-nél álltak rendelkezésre; többségüket nagy dózisú MTX-alapú protokollok szerint kezelték (96%). Ami a kondicionálási rendszert illeti, a legtöbb kezelést a karmusztint és a tiotepát tartalmazó protokollok szerint végezték (96%)., Harminchat százalék kapott konszolidáló teljes agyi sugárterápia részeként első vonalbeli terápia. Hét beteg kapott intrathecalis citarabint. Egyik beteg sem kapott intraventrikuláris terápiát. A különböző kezelési rendszereket a 2. táblázat foglalja össze.

kezelési válasz

105 betegből 3-ban nem álltak rendelkezésre válaszadatok. Összességében 100 102 értékelhető betegek elért cél válasz (80 102 CR-20 102 PR), 2 kifejlesztett PD Nap 30 után nagy dózisú kemoterápiát követően auto-SCT., Belépés előtt nagy dózisú kemoterápiát követően auto-SCT, 43 105 betegek (41%) érhető el, CR, 41 105 (39%) PR, egy 105 (1%) SD, 20 105 (19%) mutatott PD indukciós kezelést követő (3.Táblázat). Azok a betegek, a PD előtt nagy dózisú kemoterápiát követően auto-SCT, 5, 20 érhető el, folyamatos CR (PFS 7-58 hónap) után auto-SCT nélkül konszolidáló vagy salvage kezelés. Az auto-SCT után CR-ben szenvedő betegek közül a 80-ból 65 (81%) mentes maradt a progressziótól (PFS 2-86 hónap).,

Kezeléssel összefüggő halálozás

Általános, a kezelés okozta halandóság társul magas dózisú kemoterápiát követően auto-SCT volt megfigyelhető 3 105 betegek (2.8%); összes korán meghalt, belül 100 nap után auto-SCT miatt halálos kimenetelű fertőző szövődmények során neutropenia.

Túlélési és kockázati faktor analízis

47 hónapos medián követés után 105 betegből 77 (73%) élt. A PFS és OS medián értéke 85 hónap, illetve 121 hónap után alakult ki (1. és 2. ábra)., A többváltozós elemzés eredményeit a PFS és az OS főbb eredményeivel kapcsolatban a 4. táblázat foglalja össze. A faktorkor alacsony P értéke arra utal, hogy az életkor növekedésével nagyobb a progresszió vagy halálozás kockázata. Minden más kockázati tényező nem volt jelentős. Az MSKCC prognosztikai osztályozási rendszere nem azonosított jelentős túlélési különbségeket (3.ábra).

1.táblázat.A betegek alapvető jellemzői a diagnózis idején.,

Table 2.Treatment parameters.

Table 3.Response parameters.

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

Figure 1.Kaplan-Meier plot. Progression-free survival from time of initial diagnosis of all evaluable patients.,

a Vita

a legjobb tudásunk szerint, ez a legnagyobb kohorsz jelentési adatok PCNSL, aki átesett betegek nagy dózisú kemoterápiát követően auto-SCT az első vonalbeli terápia. Ennek a megközelítésnek a rendkívül magas hatásosságát tükrözi a 95% – os válaszarány és a teljes túlélés medián értéke körülbelül tíz év.

2.ábra.Kaplan-Meier telek. Teljes túlélés az összes beteg kezdeti diagnózisának időpontjától.,

4.táblázat.Cox regressziós analízise a progressziómentes és a teljes túléléshez.

hasonló a szisztémás magas fokú lymphoma nemzetközi prognosztikai indexéhez,16 betegspecifikus jellemző, nevezetesen az életkor és a teljesítmény státusz, a pcnsl-ben az elmúlt évtizedekben robusztus prognosztikai tényezőknek bizonyultak.17-19 ők is az MSKCC prognosztikai pontszámának alapjai.10 ezenkívül az IELSG pontszám figyelembe veszi a tumor terjedésének specifikus jellemzőit., Fejlesztése több központból származó 105 teljesen felmérhető betegen alapult.9 mint a kohorsz, ezek a betegek kapott különböző kezelések, így nem összehasonlítható a lakosság, a betegek elemzett tekintetében, mert a kohorsz képvisel nagyon kiválasztott lakosság, a betegek volna előnyös egy agresszív terápia, mint a nagy dózisú kemoterápiát követően auto-SCT., Érdekes, hogy egy friss vizsgálat idős PCNSL betegek (n=174, életkor ≥65 év) azonosított egyetlen korban teljesítmény állapot, mint kimenetelét meghatározó kiindulási tényezők, míg a szérum LDH, részvétel a Mély Agyi Struktúrák, valamint a liquor fehérje magasság nem volt hatással a túlélésre.20 azonban figyelembe kell venni, hogy van néhány beteg átfedés az MSKCC prognosztikai pontszámának kohorszával. Így azt a következtetést, hogy a tumor specifikus jellemzői általában nem prediktívak az idős betegek számára, óvatosan kell eljárni.,

3.ábra.Kaplan-Meier telek. Teljes túlélés a Memorial Sloan Kettering prognosztikai pontszáma szerint.

néhány előzetes bizonyíték5–7 és jelenlegi elemzésünk azt sugallja, hogy a nagy dózisú kemoterápia, amelyet az auto-SCT követ a jogosult PCNSL-es betegeknél, magas válaszreakcióhoz és hosszú túlélési arányhoz vezet., Nyilvánvaló, hogy ezek a támogatható betegek a viszonylag fiatal kor és a diagnózis megfelelő klinikai teljesítménye miatt kedvező prognosztikai alcsoportot alkotnak, és ez a nagy dózisú kemoterápia, majd az auto-SCT hatásának túlbecsüléséhez vezethet. Valójában az életkor (65 éves korhatár) elsősorban azt befolyásolta, hogy a betegeket a nagy dózisú kemoterápiára helyezték-e, majd az auto-SCT követte-e tanulmányainkban.,6,7 az elemzésben részt vevő betegek többségét azonban nem a legkedvezőbb MSKCC prognosztikai csoportba sorolták, mint amire számítottak volna, hanem a másodikba (n=59). Továbbá, bár a határozatot alkalmazni, terápia, vagy nem elsősorban hajtott beteg specifikus jellemzői (pl. életkor, illetve teljesítmény) az olyan tényezők, mint az idő, a diagnózis pedig központ politikák kell tekinteni, mert ők talán potenciálisan jelenti azt jelzi, elfogultság., Például az idős, de egyébként alkalmas betegek kezelésének küszöbértéke eltérhet a központok között, vagy a küszöbértéket általában az idő múlásával csökkentették. Mindezek a kérdések hatással lehetnek a túlélési prognózisra.

egy nemrégiben 31 betegből álló publikáció nem jelentett prognosztikai megkülönböztetést az MSKCC pontszám alapján, ami hasonló a megállapításainkhoz. Az IELSG-pontszám azonban ebben az előző jelentésben még mindig megkülönböztette a 2-3 kockázati csoportot.,21

a Rituximab standard szer a szisztémás B-sejtes limfómák kezelésére, 22, de PCNSL-ben, bár már széles körben használják, a rituximab értéke elsősorban a szisztémás lymphoma vizsgálatokból származó bizonyítékokon alapul. Jelenleg két nagy folyamatban lévő randomizált PCNSL vizsgálatban (NCT01011920, NTR2427) vizsgálják. Elemzésünkben úgy tűnik, hogy a rituximab hozzáadása nem befolyásolja a teljes és progressziómentes túlélést., A válasz állapot (CR vagy PR) befejezése után indukciós kezelés nem úgy tűnik, hogy nagymértékben befolyásolják a teljes túlélés; azonban általános, minden a túlélés becslés alapján választ állapotát kell tekinteni, óvatosan, mert a válasz lehet, hogy csak egy béranya prognostically kedvező betegek.23 emiatt csak becsléseket adtunk meg, és nem végeztünk statisztikai vizsgálatokat. Tanulmányunknak három korlátja van., Először is, annak ellenére, hogy ez a legnagyobb kohorsz a prognózis és a kockázati tényezők hatásának vizsgálatára a nagy dózisú kemoterápiában részesülő PCNSL-ben szenvedő betegeknél, majd az auto-SCT-ben, a betegek száma még mindig viszonylag kicsi, különösen a többváltozós modellben tesztelt változónként javasolt események aránya tekintetében., Második, az adatok minősége a kohorsz miatt korlátozott a retrospektív jellegű, illetve kapcsolódó hiányzó értékeket, különösen adatok liquor fehérje koncentráció, amelyek rendelkezésre álltak az csak 24 betegek; ezért úgy döntöttünk, hogy kizárja ezt a tényezőt az elemzések nem lehetett rendelni, hogy a betegek egy IELSG prognosztikai csoportban. A cerebrospinális folyadék citológiai vizsgálatával kimutatott egyidejű meningealis beavatkozás aránya a becslések szerint 16%, ahol az izolált leptomeningealis lymphoma csak az összes PCNSL kevesebb, mint 5% – át teszi ki.,24,25 a kohorszban a hiányzó értékek magas aránya azzal magyarázható, hogy a cerebrospinális folyadékfehérje-koncentráció vagy a meningealis részvétel eléréséhez szükséges gerincfüleket gyakran nem gyűjtik össze a rutin klinikai gyakorlatban. A PCNSL-ben szenvedő betegek kezdetben gyakran térigényes intracerebrális tömegekkel vannak jelen, Peri-fokális ödémával és feltételezett megnövekedett intrakraniális nyomással. Ezenkívül a CSF pozitív megállapításainak nincs terápiás következménye, ezért sok központban ezt az invazív eljárást csak akkor hajtják végre, ha meningeális részvétel gyanúja merül fel., Így a betegek jelentős részében az IELSG pontszám nem alkalmazható teljesen. Természetesen ez az egyszerűség hiánya korlátozza ezt a pontszámot.

A harmadik korlátozás, hogy nem tudjuk, hogy a jelentés adatait kezelni lakosság, a többi csoportban a betegek tekinthető célja a magas dózisú kemoterápiát követően auto-SCT a diagnózis., Ezért az a kérdés, hogy ez a kezelési megközelítés kiküszöböli-e a megállapított kockázati tényezőket, nem válaszolható meg adatkészletünkkel, mert szükségünk lenne egy ilyen önálló betegpopulációra, hogy megfelelő interakciós feltételeket vezessünk be egy sokkal összetettebb elemzéshez.

összefoglalva, prospektív vizsgálatokra vagy kohorszokra van szükség ahhoz, hogy jobban megismerjék a lymphoma-specifikus és valószínűleg a betegek azon jellemzőit is, amelyek lehetővé teszik a kockázati rétegződést az alkalmazott terápiától függetlenül., A nagy dózisú kemoterápia előnyeit, amelyet auto-SCT követ a teljes agyi sugárterápiához képest, jelenleg randomizált vizsgálatokban (NCT00863460, NCT01011920) vizsgálják. Ezenkívül egy randomizált multicentrikus vizsgálat, amely összehasonlítja a nagy dózisú kemoterápiát, majd az auto-SCT megközelítést a hagyományos intenzív poli-kemoterápiás kezeléssel, 2013-ban kezdődik., Amellett, hogy magasabb szintű bizonyítékot szolgáltatnak a nagy dózisú kemoterápia hatékonyságáról, amelyet auto-SCT követ, ezek a randomizált vizsgálatok lehetővé teszik számunkra a kezelés-hatás módosítók elemzését a beteg-vagy tumor – specifikus jellemzők alapján.

Footnotes

• finanszírozás csak házon belüli források
• szerzőség és közzétételek információt szerzőség, hozzájárulások ,és pénzügyi & egyéb közzétételek adták a szerzők, és elérhető az online változata ezt a cikket a www.haematologica.org.,

• kapott augusztus 14, 2012.
• elfogadott január 3, 2013.