mi az a PML és mi okozza?

a Mellen központban PML-t láthatunk olyan sclerosis multiplexben (MS) szenvedő betegeknél, akik JC vírus (JCV) pozitívak, és olyan betegségmódosító terápiákon, amelyekről ismert, hogy növelik a PML, különösen a natalizumab kockázatát. A progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) egy ritka, de súlyos agyi fertőzés, amelyet a JC vírus (JCV) okoz., Becslések szerint az általános populáció legalább 50% – a volt kitéve JCV-nek, de a fertőzés általában tünetmentes az immunkompetensű egyéneknél.1, 2 immunhiányos betegeknél, beleértve bizonyos sclerosis multiplex betegségmódosító terápiákat (DMT) szedőket is, a JCV mutálhat és megfertőzheti az agyat, különösen az oligodendrogliasejteket, és PML-t eredményezhet. A JCV egyéb lehetséges központi idegrendszeri megnyilvánulásai közé tartozik a cerebelláris granulátum sejt neuronopathia, encephalopathia és meningitis.3, 4

mikor kell az MS betegét ápoló klinikusnak gyanítania a PML-t?,

PML kell feltételezett SM-es betegek új, jellegzetes elváltozások, MRI vagy szubakut (fejlődik, több hét vagy hónap) progresszív neurológiai tünetek a beállítás immunszuppresszív gyógyszerek ismert, hogy növeli a PML. A PML-t figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél a natalizumab-kezelés alatt atipikus SM-elváltozások vagy más módon jellemző új SM-elváltozások alakulnak ki., A PML klinikai tünetei jelentősen eltérhetnek a betegek között, és lehetnek gyengeségek, paresztézia, kognitív vagy viselkedési változások, járászavar, beszéd/nyelvi nehézségek, látótérhibák vagy roham. A PML azonban több hónapig tünetmentes lehet az MRI-n megjelenő új léziók klinikai megjelenése előtt, ezért a betegeket MRI-n keresztül szorosan ellenőrizni kell, és a PML gyanúja esetén ágyéki punkciónak kell alávetni a JCV PCR-t.,

Anti-JCV antitest pozitív

ha PML gyanúja merül fel, a klinikusoknak DMT-t kell tartaniuk a további értékelésig, a gyanú szintjétől függően. A klinikus megismételheti az agyi MRI-t 1 hónap alatt, ha új szubkortikális elváltozás alakul ki, de a JCV PCR lumbális punkciójának további azonnali értékelése a beteg JCV antitest státusától és a klinikai előzményektől függően ésszerű. Bár a szérum JCV antitest teszt segíthet a PML kockázatának felmérésében, ez nem jelzi a PML jelenlétét vagy hiányát.

hogyan diagnosztizálják a PML-t?,

a PML diagnózisa a képalkotó, klinikai és laboratóriumi vizsgálatok integrációjától függ, mivel egyetlen vizsgálat sem állapítja meg a PML diagnózisát (1.táblázat).2

az agyi MRI leggyakrabban egy vagy több T2/FLAIR hyperintense és T1 hypointense elváltozást mutat, amelyek a szubkortikális és a juxtakortikális fehérállományt érintik (1.ábra). Az MS-betegséget módosító terápiával társuló PML-ben szenvedő betegek legfeljebb fele gadolinium adásával halvány rim-emelkedést mutat, így ez nem ritka a PML diagnózis idején.2, 6 PML léziók lehetnek multifokális vagy unifokális., Az MRI-eredmények dinamikus jellege hozzájárulhat a diagnózishoz, mivel a PML valószínűtlen, ha az MRI-megnyilvánulások hetek-néhány hónap alatt stabilak a Soros képalkotás során. Mind a PML, mind a vírusra adott gyulladásos válasz dinamikus változásokat eredményez az MR képeken, míg a statikus eredmények ellentmondanak ennek a betegségnek.

1. ábra-a PML

a CSF vizsgálat szerves része a PML értékelésének, de a CSF JCV PCR vizsgálati módszerek változó érzékenységgel rendelkeznek., A Cleveland Clinic Laboratory JCV PCR egy send out teszt a Mayo Clinic, amely beszámol egy alsó határ kimutatására 10 példányban / mikroliter CSF.7 Egy másik rendkívül érzékeny multiplex JCV PCR elérhető a Nemzeti Egészségügyi intézeteken keresztül.8 ha a PML-t erősen gyanítják, és a Mayo Clinic CSF JCV PCR negatív, meg kell ismételni az ágyéki punkciót az ultra-érzékeny PCR-hez a NIH-nál, amely fagyasztott mintákat igényel. A Cleveland Clinic lab általában nem fagyasztja le a CSF-t a kézhezvételkor, ezért speciális utasításokra van szükség (lásd a függeléket).,

bár a diagnózis általában klinikai anamnézis, MRI és CSF analízis útján állapítható meg, az agyi biopsziát néha akkor kapják meg, ha a PML diagnózisát nem erősítették meg. A biopsziát megelőzően legalább egyszer meg kell ismételni a CSF-mintavételt, kivéve, ha a progresszió mértéke azt sugallja, hogy azonnal meg kell mintát venni a szövetből egy alternatív diagnózis megtalálása érdekében. A PML-t megerősítő agyszövet hisztopatológiai vizsgálata jellegzetes demielinizációt, bizarr asztrocitákat és oligodendrogliális nukleáris zárványokat mutat be a PML-vel., Ezeket az eredményeket specifikus hisztopatológiával vagy molekuláris elemzéssel kell megerősíteni. A JCV szöveti PCR-jét biopsziás mintákban is elvégzik, hogy támogassák az agyi elváltozás JC vírussal való társulását.,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab

Cerebrospinal fluid CSF JCV PCR (commercial or ultrasensitive/quantitative PCR at NIH) positive Brain biopsy Histopathology: demyelination, bizarre astrocytes, and oligodendroglial nuclear inclusions
Tissue PCR for JCV positive

What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,

a folyamat értékelése egy beteg gyanúja PML, más vérszint, hogy fontolja meg a következők Hátsó Reverzibilis Encephalopathia Szindróma (PRES), a központi idegrendszer vasculitis, VZV leukoencephalitis, daganat (áttétek, glioma, s limfóma), HSV-encephalitis (különösen a beállítás a lefoglalás, illetve a temporális lebeny elváltozások), autoimmun encephalitis, valamint a sclerosis multiplex visszaesés.2

mi a megfelelő kezelés a natalizumabbal összefüggő PML – re?

a Natalizumabot azonnal abba kell hagyni, és a beteget sürgős plazmaferezis miatt kórházba kell helyezni., A plazmaferézis felgyorsítja a natalizumab clearance-ét, felgyorsítva a leukocita transzmigráció helyreállítását a vér agy gáton keresztül.9 öt 1,5 térfogatú csereprogramot ajánlunk minden második napon annak biztosítására, hogy a natalizumab szintje elegendő mértékben csökkenjen ahhoz, hogy a limfocita migrációja lehetővé váljon a központi idegrendszerbe. A Modern apheresis menedzsment általában alacsonyabb volumenű cseréket (azaz 1 kötetet) használ, amelyek ezután több cserét igényelhetnek. Ezeket a protokollbeli különbségeket laboratóriumi gyógyszerekkel kell megvitatni., A JCV fertőzés egyéb központi idegrendszeri megnyilvánulásait (cerebelláris granulátum sejt neuronopátia, meningitis és encephalitis) hasonlóan kell kezelni.3, 4 a plazmaferezis hosszú távú eredményekre gyakorolt hatása azonban kissé nem tisztázott.10-12

mi a megfelelő kezelés a PML-re más MS DMTs beállításakor?

a natalizumab alkalmazásától függetlenül és azt követően is jelentettek ritka PML-es eseteket más MS DMTs-ek alkalmazása esetén., A beállítás monoklonális-antitest kapcsolódó PML (beleértve a rituximab vagy ocrelizumab), plazmaferezis kell tekinteni, ha PML diagnosztizált 2 hónapon belül a gyógyszer beadás, de a bizonyítékot arra, gyorsított kábítószer távolság nem olyan erős, mint a natalizumab. Más MS DMTs-ekkel (beleértve a fingolimodot és a dimetil-fumarátot) társított PML-ek esetében az immunszuppresszív szer azonnali abbahagyása javasolt. Ha a teriflunomid beállításakor PML-t diagnosztizálnak, gyorsított gyógyszer-clearance protokollt kell bevezetni (például aktív szén alkalmazása)., Nincs olyan jelenlegi bizonyíték, amely alátámasztaná az IVIg vagy a GM-CSF alkalmazását a PML kezelésében. Azonban az anti-CD20-hoz társuló PML esetekben fontolóra lehet venni az IVIg alkalmazását, ha a betegnek alacsony az IgG szintje. Ez a kezelési stratégia a JCV fertőzés egyéb központi idegrendszeri megnyilvánulásaira is vonatkozik.

milyen bizonyítékok támasztják alá más gyógyszerek (mirtazapin, maravirok és mefloquin) alkalmazását a PML kezelésében?

számos gyógyszer mutatott in vitro hatást a JCV replikáció és a sejtek bejutása ellen, beleértve a mirtazapint és a mefloquint., A klinikai hatékonyságukra vonatkozó bizonyítékok azonban korlátozottak.13, 14 a maravirok, egy CCR5 kemokin receptor antagonista, feltételezhető, hogy csökkenti a PML-vel összefüggő írisz, és az alábbiakban tárgyaljuk.15 ezek közül a gyógyszerek közül a mirtazapin tűnik a legígéretesebbnek, különösen a natalizumabbal összefüggő PML-ben.16 tekintettel lehetséges túlélési előnyeire és az aluszékonyságtól eltérő mellékhatások alacsony valószínűségére, javasoljuk a mirtazapin napi 30-45 mg-os adagjának megkezdését, napi maximum 60 mg-os adaggal (2.táblázat)., Nem javasoljuk a mefloquin rutin alkalmazását ebben az időben a potenciális pszichotróp mellékhatások miatt.,iv id=”291b65a558″>

Kábítószer Javasolt Mechanizmus Adag Mirtazapin Esetleg gátolja JCV replikációs cell bejegyzés 30 45mg napi, a maximális adag 60 mg naponta Maravirok CCR5 receptor antagonista, potenciálisan csökkenti a súlyos IRIS* 300 mg naponta kétszer

* Immun Feloldás Gyulladásos Szindróma

Mi az ÍRISZ-miért kellene aggódnunk róla?,

bár a PML kezelésére immunrekonstitúcióra van szükség, és jobb eredményeket eredményez, az Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma (IRIS) potenciálisan veszélyes mennyiségű akut és néha fulmináns gyulladás az agyban, amelyet kezelni kell.14 az IRIS általában az immunszuppresszió visszavonását követi, és a beteg immunválaszának a központi idegrendszerben újonnan felismert JCV-fertőzésre reagáló klinikai romlását okozza. A súlyos íriszet általában mind a klinikai, mind a radiográfiai romlás jellemzi.,

Mellen Center Megközelítés: PML Diagnózis & Menedzsment

Agy MRI bizonyíthatja gadolínium javítása a helyszínen PML elváltozások miatt megoszlása a vér-agy gáton, a gyulladásos válasz. Az ÍRISZNÉL megfigyelt gyulladásos aktivitás növekvő mértéke rossz prognózist jelent, ezért indokolja a kezelést.11, 14 pontosabban, a JCV-fertőzött oligodendroglia immunválaszát feltételezik, hogy megsérül a nem fertőzött oligodendroglia., Az is fontos, hogy figyelembe vegyük a korai MS betegség aktivitásának, mint lehetséges, a következő hónapokban PML, de 6 hónapon belül a diagnózis MRI változások valószínűleg kapcsolatos PML és/vagy IRIS.

milyen kezelés alatt áll a PML-vel összefüggő írisz?

általában az IRIS-t intravénás metilprednizolonnal kezelik, hogy elnyomják az immunválaszt, ezért potenciálisan veszélyes agyi gyulladását. Tekintettel arra, hogy a JCV-fertőzés elleni védekezéshez immunrekonstitúcióra van szükség, a JCV-fertőzés elleni immunválasz és a mérsékelt írisz-immunszuppresszió közötti egyensúly kihívást jelenthet.,14 Ha a PML-ben szenvedő betegnél az írisz klinikai tünetei jelentkeznek, és az MRI megerősíti a gyulladást (azaz a T2 hiperintenzitásának növekedése, általában gadolínium fokozódással), IV metilprednizolont kell alkalmazni (1G IV naponta 3 napig). A kezelésre adott válasz követése érdekében időszakos klinikai és MRI újraértékelést kell végezni, és az IV metilprednizolon 4 hetente megismételhető, ha az IRIS klinikai megnyilvánulásához szükséges. Az izolált MRI-változások klinikai romlás nélkül nem feltétlenül indokolják a menedzsment változását.,

a maravirok, egy CCR5 kemokin receptor antagonista, feltételezhető, hogy csökkenti az írisz súlyosságát azáltal, hogy csökkenti a CCR5 pozitív limfociták felvételét a központi idegrendszerbe.14-15 a maravirok klinikai hatékonyságát nem igazolták, bár vannak olyan esetjelentések, amelyek potenciális előnyre utalnak.17, 18 a lehetséges mellékhatások közé tartozik a hepatotoxicitás, a fertőzések és a bőr túlérzékenységi reakciói, amelyek súlyosak lehetnek. Javasoljuk, hogy a maravirok, 300 mg naponta kétszer, a PML diagnózis idején kezdje el.

melyek a PML gyakori szövődményei?,

depressziót gyakran észlelnek olyan betegeknél, akiknél PML alakul ki, és antidepresszánsokkal és pszichoterápiával kell kezelni. Tekintettel a mirtazapin lehetséges antivirális előnyeire, ezt gyakran a depresszió első vonalbeli kezelésének tekintik. A rohamok alkalmanként láthatók, bár finomak lehetnek, különösen, ha az elülső vagy időbeli lebenyekből származnak. Bár egyes klinikusok profilaktikusan alkalmazzák az antiepileptikus mediációkat,általában ezt a megközelítést javasoljuk, ehelyett az antiepileptikus gyógyszereket csak megerősített roham után kezdjük el.,

mi az MS terápiákkal másodlagos PML prognózisa?

Ha a betegek képesek legyőzni a kezdeti PML-fertőzést és az azt követő IRIS-t, akkor a hosszú távú prognózis változó, de jó lehet. Általában a maradék neurológiai hiány gyakori. Natalizumabbal társuló PML-ben szenvedő betegeknél a túlélés a becslések szerint összességében körülbelül 75%.19, 20 A jobb prognózishoz kapcsolódó tényezők közé tartozik a fiatalabb életkor a diagnózisban, valamint az alacsonyabb pre-PML fogyatékosság. A tünetmentes PML korai felismerése és diagnosztizálása megfelelő kezeléssel szintén jobb prognózist eredményez.,19 a klinikai stabilitás azonban általában 3-6 hónapot vesz igénybe a PML diagnosztizálása után.20

Függelék: Labor eljárások NIH JCV PCR vizsgálat

Ha egy orvos arra vágyik, hogy küldjön egy CSF minta ultrasensitive JCV PCR a NIH, számos további lépéseket kell tenni:

  1. A Cleveland Klinika labor figyelmét fel kell hívni arra, hogy fagyassza be legalább egy 1ml aliquot a CSF kézhezvételét követően, továbbá meg kell fagyasztani a szállítási
  2. Az orvos, kell a hely ahhoz, hogy egy extra cső, valamint az információ, a “megjegyzések” rovatban kell lakott az Epikus SmartPhrase “.,nihjcv, ” amely rendelkezésre kell állnia minden Mellen Center orvosok. Ez az okostelefon minden szükséges információt tartalmaz a tesztről, a minta kezeléséről és a szállítási utasításokról.
  3. a NIH-re vonatkozó külön formanyomtatványt ki kell egészíteni a beteg kórtörténetével és a küldendő mintával kapcsolatban, és a mintával együtt a Cleveland Clinic laborba kell küldeni. Ez a forma elérhető a Cleveland Clinic Neurológiai Intézet megosztott meghajtó “S:\NEURO\PUBLIC\Mellen JCV tesztelés NIH forms”, valamint részletes szállítási utasításokat a minta.,

elismerések:

szeretnénk köszönetet mondani Dr. David Cliffordnak a St. Louis-i washingtoni egyetemen, hogy részt vett ennek a Mellen megközelítésnek a fejlesztésében.