Ez a cikksorozat genomikai szemben, valamint allél-specifikus kifejezés az X kromoszóma inaktiválása kitüntetés Dr. Denise Barlow (1950-2017), aki volt úttörő, a mező, a genomikus szemben. Dr. Barlow volt az egyik első azonosítani színű, gének, amelyek kifejezett szabályozott, a szülő-a-eredetű–specifikus módon, valamint az elsők között mechanizmusokat összehangolt rendelet a fajnál gének klaszterek.,

az ízeltlábúaknál és az erszényeseknél több mint 50 évvel ezelőtt figyeltek meg szülői kromoszóma-viselkedést. Emlősökben a megfigyelhető fenotípusok öröklési mintái szintén a származás-specifikus hatásokat sugallták. Emberben például a 15. kromoszóma egy kis részének citológiai deléciói Prader–Willi és Angelman szindrómákkal társultak, így az apai vagy anyai eredetű kromoszóma deléciót hordoztak. Hasonlóképpen, egerekben a klasszikus genetikusok generálták és tanulmányozták a kromoszóma transzlokációkat a gének feltérképezésére., Néhány egér törzs a fenotípusok szülői specifikus örökségét mutatta. Ezekből a vizsgálatokból derült fény a hajtű-farok egérre,amely a 17-es kromoszóma nagy mértékű delécióját hordozta, és az anyaállatkori szaporodás és letalitás jeleit mutatta. Ezzel szemben ugyanazon deléció apai öröksége életképes és termékeny egereket eredményezett . Dr. Barlow elég éleslátó volt ahhoz, hogy megragadja ezeket a nem Mendeliai mintákat, hogy kifejlesztse a modellt a génszabályozási mechanizmusok karrierjének folytatásához ezen a helyen. Ezek az egerek kritikus reagensek voltak, amelyeket Dr., Barlow klónozni Igf2r, az egyik első azonosított nyomott gének . Azóta több száz lenyomott gént azonosítottak, a többség megőrzött expressziós mintákat mutat az emlősök között.

az imprinting szabályozására összpontosító vizsgálatokat az a megfigyelés motiválta, hogy egy gén aktív és inaktív allélja ugyanabban a magban volt jelen, és ugyanazon transzkripciós tényezőknek volt kitéve, de eltérően viselkedett. Nyilvánvalóvá vált, hogy a gén DNS-ével kapcsolatos információ felelős a származási szülő “emlékezéséért”., A lenyomott géneknek számos figyelemre méltó tulajdonsága van, amelyek megkülönböztetik őket a genom túlnyomó többségétől. Először is, a személyiség, a gének kiállítás szülői-allél–specifikus DNS-metiláció a diszkrét elemek, amelyek ki a germline, illetve fenn kell tartani egy korszak átfogó átprogramozása fordul elő, hogy a megtermékenyítés után más részein a genom. Ezeket az elemeket nevezzük imprinting control regions (ICR) vagy imprinting control elements (ICE), amint azt Barlow, és kritikus a megfelelő allél-specifikus expressziója szomszédos gén(ek)., Barlow volt az első, aki leírta a másodlagos differenciális metilált régiókat, amelyeket posztfertilizációval szereztek be, és a lenyomott génexpresszió következményeként jöttek létre. A DNS-metiláció felfedezése az ICRs-ben megnyitotta a DNS-metiláció fogalmát, amely széles körben elterjedt alapvető genomikai szabályozó eszközként működik. 1993-ban Denise Barlow javasolta az új elképzelést, miszerint a genomikus imprinting egy olyan gazdavédelmi mechanizmusból származhatott, amelynek célja a retrotranszpozonok inaktiválása ., Ebben a gyűjteményben Walsh és kollégái felülvizsgálják ezt a modellt, és leírják a DNS-metiláció megszerzésére és karbantartására szolgáló gépeket az Impresszált lókuszoknál .

az Impresszált gének túlnyomó többsége a genom egészében klaszterekben helyezkedik el, és közösen szabályozottak, jellemzően megosztott ICR-ek révén. Az ICRs törlése vagy allél DNS-metilációs mintáik perturbációja több gén lenyomatának elvesztését okozhatja a cis-ben. A sok klaszterben történő imprinting megértésének kulcsa a hosszú, nem kódoló (lnc) RNS jelenléte., Barlow és kollégái azonosították az első lncRNA-t az Igf2r locus-ban, az Airn-ben, amelynek 100 kb-nál nagyobb átiratát az Igf2r intronban lakó nem metilált ICR-ből indítják. Az LncRNAs több funkcióval rendelkezik a lenyomott (valamint más) loci-nál. Ami az Igf2r Locust illeti, a Barlow laboratórium sokéves elegáns kísérletei azt mutatták, hogy az lncRNA nem szükséges az embrió megfelelő beágyazásához, hanem inkább azt, hogy az Airn transzkripciós átfedés az Igf2r promoter révén kizárja az RNS polimeráz II felvételét ., MacDonald és Mann részletezik az lncRNA-funkciók jelenlegi megértését a transzkripciójuk, valamint az RNS-termékük révén . RNS-termékük tekintetében egyes lncrnák kisebb RNS-ek prekurzorai, vagy állványként, útmutatóként vagy építészeti összetevőként szolgálnak. Az Airn nemrégiben végzett vizsgálata az egér placentában található távoli lenyomott gének szabályozásában kizárja az enhancer és transzkripciós interferencia alapú mechanizmust . Ez az eredmény arra mutat, hogy az Airn hogyan szabályozza a proximális Igf2r-t és a távolabbi lenyomott géneket.,

Korán, modellek, amelynek a célja az, hogy megmagyarázza, miért diploid emlősök támogatná funkcionális haploidy a személyiség, a gének azt javasolta, hogy ezek a gének fontos szerepet játszanak a növekedés, a magzat, részben egyenlíti ki a konfliktusok között, az apám meg az anyám. Egyre világosabbá vált, hogy a lenyomott gének egyedülálló funkciókkal rendelkeznek a placentában, amelyek egyes génjeit csak a placentában fejezik ki és/vagy nyomják be. Ezenkívül szabályozásuk eltérhet a soma-ban nyomott génektől., Ebben a gyűjteményben Courtney Hannah a placentában lévő nyomott gének működését és szabályozását tárgyalja, különös tekintettel az endogén retrovírusok (ERVs) szerepére a placenta-specifikus imprinting közvetítésében .

a imprinting szokatlan jellege miatt a lenyomott gének azonosítása és vizsgálata hajtotta a módszerek adaptálását és módosítását, és bizonyos esetekben új technológia kifejlesztését tette szükségessé., Denise Barlow a gének pozicionális klónozásának korai napjaitól kezdve a szabályozói elemek tanulmányozására és az lncRNAs követelményeire, az új lncrnák azonosítására szolgáló mikroarrays használatára, valamint a kromatinszerkezet jellemzésére a nyomott gén klaszterekben. Mint Li és Li írta, a lenyomat legkorábbi vizsgálata embriológiai és genetikai eszközöket alkalmazott . Kezdetben ezeket az eszközöket használták a szülői genomok funkcionális nem egyenértékűségének bemutatására, valamint a nyomott gének feltételezett kromoszómális helyének feltérképezésére., Végső soron a lenyomott gének azonosítása olyan, egyszülős embriókra és technológiákra támaszkodott, amelyek megkülönböztetik a szülői allélokat a hibrid állatokban. Újabban a nagy áteresztőképességű technológiák megkönnyítették az epigenetikai folyamatok tanulmányozását, és hasznot húztak a további olvasási mélységből és a DNS-módosítások tanulmányozásának képességéből. Továbbá, a nukleáris transzplantáció, a haploid embrionális őssejtek a helyszínen irányított törlésekkel kombinálva a közelmúltban kimutatták, hogy az uniparentális embriófejlődés fő blokkját a nyomott génexpresszió okozza.,

Fontosabb, mint a mező, a genomikus feltöltési érett, ahogy tanulmányok az X kromoszóma inaktiválás, egy mechanizmus emlősök elérni adagolás közötti kompenzáció a nők két X kromoszómájuk van, illetve férfiak egy. Egerekben és erszényesekben az X kromoszóma lenyomott expresszióját figyelték meg a lenyomott gének azonosítása előtt. Bár a legtöbb emlős véletlenszerű X inaktivációt mutat a szomatikus sejtekben, a két X kromoszóma egyikének apai-specifikus inaktiválása a női erszényesek összes sejtjében és az egér placentákban figyelhető meg., Az átfedések és hasonlóságok, köztük az lncRNAs Xist és az Rsx főszabályzó szerepe miatt a kutatók ezeken a területeken tanulnának egymástól, gyakran hasonló technológiákat és stratégiákat alkalmazva a mechanizmusok tisztázására. Ebben a gyűjteményben Loda és Heard leírják a Xist RNS szerepét, és hogy hogyan működik egy X kromoszóma elhallgattatása a cis-ben .

bár a genomikus imprinting maga is kritikus és lenyűgöző téma, fontos következményekkel jár az emberi betegségre, Denise Barlow mindig azt állította, hogy a genomikus imprinting az emlős epigenetikai szabályozás befolyásos modellje volt., Az Impresszált génekből nyert betekintés segít megérteni a monoallelikus expresszió más fontos mechanizmusait is, beleértve az immun-és szaglásreceptor gén expresszióját, amely inkább véletlenszerű, mint az emlősökre jellemző szülő-eredetű. Tekintettel arra, hogy az ivarsejtekből származó lenyomott gének szülői identitását fenn kell tartani a fejlődés számos sejtosztódásán, az epigenetikai mechanizmusok elengedhetetlenek az ilyen folyamatokhoz. Bár sokat tanultak, sokat kell még meghatározni a imprinting területen., Az embriókhoz való hozzáférés nagyon korai szakaszában, valamint az egysejtes elemzést megkönnyítő technológiák kétségtelenül hozzájárulnak számos fennmaradó kérdés megválaszolásához ezen a területen. A kéziratok ebben a sorozatban nyújt történelmi szempontból, valamint betekintést tanul imprinting, amelyek széles körű hatással van a biológia. Semmi kétség Denise Barlow tartós öröksége iránt.