Matalin első kampánya az Illinois-i kormányzó, Dave O ‘ Neal 1980-as Szenátusi jelölése volt, amely egy versenyt veszített Alan Dixonnal szemben. O ‘ Neal elvesztése után Matalin karrierjét a Republikánus Nemzeti Bizottságban kezdte,ahol közel két évtizeden át kulcsfontosságú republikánus stratégaként maradt. Rövid időre elhagyta a Hofstra egyetemi jogi iskolát, Matalin csak egy év után esett ki, 1984-ben visszatért az RNC-hez. Gyorsan felállt, mint Richard Bond segédje és az RNC társelnöke Betty Heitman 1985-ben., Egy évvel később Matalin országos figyelmet kapott, amikor csatlakozott George H. W. Bush 1988-as elnöki kampányához, mind a politikai igazgató helyettesként, mind a középnyugati Regionális Politikai igazgatóként dolgozott az előválasztásokon. A választások után Matalint kinevezték az RNC akkori elnökének, Lee Atwaternek. Ebben a minőségében majdnem egy évig vezette az RNC-t, mivel Atwater—az egészsége a működésképtelen agydaganat miatt csökken—170 napot töltött a kórházban az 1990.március elején végzett diagnózisa és az 1991. március 29-i esetleges halál között.,

1992-ben Matalin Bush újraválasztási kampányának politikai műveletekért felelős helyettes kampányfőnöke volt. Ironikusan, ebben a szerepben szolgált társkereső jövőbeli férje, James Carville, aki a Clinton kampány fő stratégája volt.

Matalin a CNN Crossfire politikai vitakiállításának házigazdája volt, 1993-ban pedig az Equal Time házigazdája volt, amelyet a CNBC business television channel sugárzott. Matalin az 1990-es években saját talk radio show-jának, a Mary Matalin Show-nak a házigazdája volt, amelyet a CBS Rádióhálózatán tartottak., Jelenleg az országos szindikált rádióműsorban van mindkét oldalon, most W / Huffington & Matalin, Mark J. Green házigazdája, 120 állomáson pedig hétvégén sugárzott.

Matalin különböző szerepekben dolgozott a George W. Bush-adminisztrációban. 2002.December 31-én lemondott.

Matalin férjével, James Carville-vel együtt jelent meg az HBO 2003-as K Street című televíziós műsorában is, ahol férjével saját verzióikat játszották, miközben valódi és kitalált politikusokat lobbiztak., A műsort az Oscar-díjas Steven Soderbergh rendezte, és a politikai szférában dolgozó kitalált és valós szereplők szereplőgárdája szerepelt.

2005 márciusában Matalint a CBS tulajdonában lévő Simon & Schuster új konzervatív kiadójának, a Threshold Editionnek a főszerkesztőjévé nevezték ki. 2008. augusztus 1-jén ez a részleg kiadta az Obama Nation-t, írta Jerome Corsi, aki társszerzője alkalmatlan a parancsra: a Swift Boat Veterans John Kerry ellen szól., Más említésre méltó címek által közzétett Küszöb Kiadás magában foglalja a Dick Cheney Az Idő, Karl Rove Bátorsága, s ennek Következtében számos Glenn Beck könyvek, beleértve a Gyávák, Tört.

2006 áprilisában kinevezték George Allen Virginiai republikánus szenátor újraválasztási Bizottságának Kincstárnokává. Fred Thompson elnöki kampányán dolgozott 2008 januárjáig, amikor Thompson kiesett a versenyből.

2008-ban Matalin csatlakozott a George Washington Egyetem Cheney kardiovaszkuláris Intézetének igazgatótanácsához., Matalin is szolgál, számos más táblák, beleértve A Víz Intézet a mexikói-Öbölben (ÁG), Lelkiismeret, Mert A New Orleans-i Jazz Orchestra (NOJO), valamint a Tulane Elnöki Tanács.

Matalin megjelenik a 2008-as díjnyertes dokumentumfilm Lee Atwater, Boogie Man: The Lee Atwater történet. Lee-ről beszélve azt mondja: “meg kellett ölniük a hírnököt, mert nem tudták megölni az üzenetet. Boogie emberré kellett változtatniuk. A Sátán megtestesült.,”

2009.április 26-án Matalin politikai közreműködőként visszatért a CNN-hez, csatlakozott férjéhez, James Carville-hez az Unió államának különleges” első 100 napja ” kiadásán John King-rel.

2010-ben Matalint és férjét, James Carville-t nevezték ki a Super Bowl XLVII Host Committee társelnökének, amelyet 2013-ban tartottak New Orleansban.

2012-ben Matalin és férje, Carville együtt kezdtek megjelenni a Mark Kentucky Straight Bourbon “koktélparti” reklámjaiban.,

Feltételezhető, hogy a gazdasági állatok kell kezelni, humánusan, Matalin összeállt a PETA, hogy készítsen egy videó a 2013-as, biztató Indiana törvényhozók, hogy a szavazás ellen “ag-gag” számlákat, hogy a tilalom nem engedélyezett felveszik a gazdaságokban, mind a vállalkozások számára.

2013 augusztusában a konzervatív Newsmax magazin Matalint nevezte meg a “GOP 25 legbefolyásosabb nője” között.,

2016. május 5-én Matalin bejelentette, hogy a párt regisztrációját Libertarianra változtatta, mivel ez a párt jobban képviseli “Jefferson, Madison alkotmányos elveit”, mint a Republikánus Párt, miután a GOP két egymást követő elnökválasztást veszített el, és “szétesett”.”Miközben a változás fenntartása nem azért történt, mert Donald Trump lett a feltételezett republikánus jelölt, bírálta Trumpot “középiskolai fiúja nőkkel való bohóckodása miatt.”2016 májusában jóváhagyta Austin Petersen elnöki posztját., De a Március 2018, azt mondta a riporter, Nicholas Ballasy Elnök Donald Trump “egy nagy általános elnök, mint azt tette, amit ő azt mondta, hogy ő csinálja a dolgokat, soha nem gondoltam volna, hogy ez nagyon nehéz, hogy a személyzet nem volt elég érett – csak a puszta erő, az akarat, az erő, a személyiség. Szerintem remekül csinálja. Nagyon jól csinálja. Most boldogan halhatok meg. Nagyon aggódtam miatta.”

2016 decemberében a PETA” az Év Személye ” nevet kapta., A szervezet megemlítette, hogy hajlandó harcolni a majmok és a haszonállatok humánus bánásmódjáért, és “azért, hogy egy hatalmas példát mutasson az együttérzésre, amelyet minden amerikai követhet.”