személyre szabott medicine (más néven precision medicine) is one of today ‘ s biggest drug development buzzwords. Minden bizonnyal megmozgatja a fantáziát – az a gondolat, hogy egy nap olyan világban élhetünk, ahol a kábítószer-kezelések tökéletesen igazodnak az egyén saját biológiájához. Egyes rákok, fertőző betegségek, genetikai betegségek esetében már felismerjük ezt a látást. Sok más betegség esetében a személyre szabott orvoslás céljainak elérése évek lehetnek a jövőben.,

a személyre szabott orvoslás középpontjában az az alapvető felismerés, hogy nem minden gyógyszer működik ugyanabban az adagban mindenki számára. De miért? Ebben a bejegyzésben belső és külső tényezőket vizsgálunk meg, amelyek olyan jellemzők, amelyek drámai módon befolyásolhatják testünk feldolgozását az általunk szedett gyógyszerek, milyen jól reagálunk a terápiára, és hogy lesznek-e mellékhatásai.,

belső tényezők

a belső tényezők magukban foglalják az egyén genetikai, fiziológiai és kóros jellemzőit; más szóval, ezek olyan tulajdonságok, amelyek “belsőek” egy személy számára, nem pedig az adott személy környezete határozza meg. A belső tényezők központi szerepet játszanak a farmakogenetika, a farmakogenomika és a személyre szabott orvoslás növekvő területein.

a genetikai intrinsic faktorok erősen kódoltak egy személy DNS-ébe, és magukban foglalják a biológiai nemet, a fajt és az etnikai hovatartozást. Genetikai polimorfizmusok (azaz, a DNS-szekvenciák különbségei az egyének között) szintén ebbe a csoportba tartoznak, és kritikus szempont lehet bizonyos betegségek és gyógyszertípusok esetében. Ezenkívül genetikai különbségek lehetnek magukban a betegségekben (pl. daganatok, fertőzések), amelyek eltérő kezeléseket igényelhetnek.

a genetikai intrinsic tényezőkkel ellentétben a fiziológiai és patológiai belső tényezőket nem a DNS határozza meg, hanem még mindig egyedi szintű jellemzők, amelyek a gyógyszerre adott válasz különbségeihez vezetnek, amelyek nem környezetkímélőek. Ezek a tényezők közé tartozik a személy életkora, szervi funkció (pl., máj, vese, szív-és érrendszeri betegségek) és társbetegségek.

végül a belső tényezők olyan jellemzőket is tartalmaznak, amelyeket mind a genetika, mind az ember fiziológiája/patológiája befolyásolhat, például magasság, testtömeg és receptor érzékenység.

Extrinsic Factors

míg a belső tényezők az egyénen belül hatnak, az extrinsic tényezők kívülről befolyásolják befolyásukat (azaz környezeti, kulturális vagy életmódhoz kapcsolódnak). Az Extrinsic tényezők jelentős hatással lehetnek az egyén egészségére, és befolyásolhatják az orvosi döntéshozatalt., Az Extrinsic faktorok mint Kategória meglehetősen szélesek lehetnek, bár a kábítószer-fejlesztők általában leginkább egy olyan alcsoportra vonatkoznak, amely magában foglalja az étrendet, az egyidejű gyógyszeres kezelést és a dohányzási szokásokat.

az élelmiszer és a gyógyszerek közötti kölcsönhatás kulcsfontosságú aggodalomra ad okot bizonyos típusú gyógyszerek esetében, mivel egyes élelmiszerek bizonyos gyógyszerek farmakokinetikáját (PK) olyan módon változtathatják meg, amely befolyásolhatja a betegek biztonságát és/vagy a gyógyszer hatékonyságát. A grapefruitlé egy jól ismert példa egy olyan élelmiszerre, amely befolyásolhatja a PK gyógyszert.,

továbbá, mivel a betegek gyakran egynél több betegségben szenvednek, egyidejű gyógyszereket szedhetnek több betegség kezelésére. Ez azért fontos, mert a potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások, beleértve a hatások a kábítószer-expozíció, a biztonság és a hatékonyság. Ez nem csak a vényköteles gyógyszerekre vonatkozik, hanem akkor is, ha a beteg over-the-counter (OTC) gyógyszert szed (például egy antihisztamin hidegre történő bevétele gátolhatja a gyógyszer metabolizmusát).

a dohányzás néha befolyásolhatja a gyógyszerek PK-jét és / vagy farmakodinamikáját (PD)., Például a dohányfüst egyes vegyületei a gyógyszer metabolizáló enzimek erős induktorai, ezért növelhetik bizonyos gyógyszerek (beleértve a koffeint is) metabolizmusát. A dohányzás befolyásolhatja azt is, hogy a gyógyszerek milyen jól működnek, és növelheti a biztonsági kockázatokat.

A gyógyszer belső és külső tényezőkre való érzékenységének előrejelzése

az Intrinsic és extrinsic faktorok jelentős hatást gyakorolhatnak bizonyos gyógyszerek és betegségek biztonságosságára és/vagy hatékonyságára, míg mások nagyrészt érintetlenek maradnak. Tehát van-e mód arra, hogy megjósoljuk, hogy a gyógyszer valószínűleg befolyásolja-e?,

a nemzetközi harmonizációs Tanács (ICH) E5 iránymutatása számos olyan tulajdonságot foglal össze, amelyek miatt a gyógyszer nagyobb valószínűséggel érzékeny a belső és külső tényezők hatására.,

  • Nemlineáris PK
  • Meredek PD görbe (biztonságosság)
  • a Szűk terápiás tartomány
  • Magas anyagcserét, különösen keresztül egyetlen út,
  • Anyagcsere-enzimek által ismert genetikai polimorfizmusok
  • Adminisztráció, mint egy prodrug,
  • Magas inter-tárgy változása biológiai
  • Alacsony biológiai
  • Nagy valószínűséggel használni a több gyógyszer egyidejű

Farmakokinetikai, Farmakodinámiás, pedig az Expozíció-Hatás Szempontok

A legtöbb tapintható információ minden gyógyszer, így a beteg reagál a kezelésre., Ez magában foglalja mind a kívánatos, mind a nemkívánatos hatásokat, amelyeket a gyógyszer okozhat. Hogyan reagálnak a betegek a különböző gyógyszeradagokra a PK-ban, valamint egy adott gyógyszer expozíció-válasz összefüggésében. Az expozíció-válasz a gyógyszeradag/koncentráció és a válasz összefüggését vizsgálja, amely magában foglalja a biztonságossági és hatásossági végpontokat is.

a legtöbb gyógyszer esetében a gyógyszer beadása után a gyógyszer expozíciójának egyéni változékonysága jelentős, ami intrinsic és extrinsic tényezőkhöz köthető. Ez magában foglalja nemcsak a megfigyelt maximális koncentrációk változékonyságát (azaz,, Cmax), hanem az expozíció a gyógyszer idővel (azaz a terület alatt a koncentráció versus idő görbe vagy AUC). Ez azt jelenti, hogy ha a populáción belül számos embernek ugyanazt az adagolási sémát adják, némelyiknek alacsony a koncentrációja, és kevésbé valószínű, hogy reagál, míg másoknak magas a koncentrációja, és nagyobb valószínűséggel fordulhat elő nemkívánatos esemény.

a PK-hoz hasonlóan a vérkoncentrációk és a PD-válasz közötti összefüggések (azaz a gyógyszer által okozott fiziológiai változások) egyénenként (vagy populációonként) változhatnak., A PD hatásokat általában mind belső, mind külső tényezők befolyásolják. Így, még akkor is, ha a koncentrációk hasonlóak a betegek egy csoportjában, a biztonságosság és a hatásosság eltérhet a betegek receptorainak különbségei vagy a receptoron lévő gyógyszerek közötti kölcsönhatások miatt. Mert különbségek gyógyszer expozíció-válasz súlyos következményei kábítószer-biztonsága érdekében -, fontos megérteni, hogy a források PK/PD változékonyság, illetve, hogy fontolja meg ezt az információt, ha így adagolási ajánlásokat., A populációs PK és PK/PD modellezés és szimuláció az egyik legszélesebb körben elfogadott és leghatékonyabb módszer a variabilitás és a klinikai gyakorlat megértésére. Ezeket a tevékenységeket az 1.fázis előtt kell megkezdeni, és a gyógyszerfejlesztés során folyamatosan frissíteni kell.

a korai gyógyszerfejlesztés során a befogadási/kizárási kritériumok szigorúbbak, míg a 3.fázisban a befogadási/kizárási kritériumok általában lazábbak., Ez a lazítás növeli az alanyok közötti variabilitást, és gazdag adathalmazt biztosít, ahol a belső és külső tényezők hatása a gyógyszer PK-jára és az expozíció-válasz összefüggésére értékelhető. Ez az információ segíthet a gyógyszerfejlesztőknek megérteni, hogy az adag megfelelő lesz-e a különböző beteg-szubpopulációkban.

vizsgálati tervezési megfontolások

mivel a kábítószer-fejlesztési programok globálisabbá válnak, gondosan mérlegelni kell a kábítószer-expozíció változékonyságát és az intrinsic és extrinsic etnikai tényezőkből eredő választ., Ez igaz arra, hogy egy szponzor multiregionális klinikai vizsgálatokat (MRCT) tervez-e, vagy hogy több országban vagy egyetlen országban kívánja-e benyújtani a marketing jóváhagyását, ahol jelentős etnikai heterogenitás van (például az Egyesült Államokban).,tartomány dózis-hatás vizsgálatok

  • annak Biztosítása, hogy továbbra is megfelelő biztonsági különbözetet, hogy minden adag módosítása tudományosan indokolt a vizsgálat jegyzőkönyv, valamint, hogy a dózis magyarázata az előzetesen tervezett amikor az adag módosítása szükséges, hogy készítsen hasonló terápiás hatása egész csoportok
  • Részvétel előzetes konzultációk során a szabályozó hatóságokkal arról, hogy adag-kiválasztási stratégiák, vizsgálati végpontok, illetve tervezett statisztikai elemzések

    • Következtetéseket

    Nem minden ember reagál, hogy ugyanaz a gyógyszer ugyanazt a dózist ugyanazzal a hatékonysága, valamint tolerálhatóságát., Belső, illetve külső tényezők hazugság a gyökere inter-egyéni, mind a lakosság szint változásait, valamint jelentős hatást PK, PD, az expozíció-hatás összefüggés. E változékonyság miatt gondosan mérlegelni kell a belső és külső tényezők lehetséges hatását, különösen akkor, ha a gyógyszer tulajdonságai ezeket a hatásokat valószínűbbé teszik. Bizonyos alpopulációk esetén szükség lehet dózismódosításra, vagy akár alternatív terápiák alkalmazására is a betegbiztonság és a megfelelő terápiás válasz biztosítása érdekében.,

    a Nuventra sokéves tapasztalattal rendelkezik, segítve ügyfeleinket hatékony gyógyszerfejlesztési stratégiák kialakításában a gyógyszerek és a terápiás területek széles skáláján. A Nuventra kihasználja ezt a tapasztalatot, valamint tanácsadóink mély tárgyú szakértelmét, hogy ügyfeleinknek olyan tanácsokat nyújtson, amelyek kifejezetten az egyes fejlesztési programok igényeihez igazodnak. Ez a szakértelem magában foglalja a népesség PK, PK / PD, modellezés és szimuláció, tanulmány tervezés, Szabályozási Ügyek, és még sokan mások.,

    vegye fel velünk a kapcsolatot ma, hogy megtudja, hogyan segíthet a Nuventra megérteni a belső és külső tényezők hatását a termékére, valamint a folyamatos fejlesztésre és a szabályozási jóváhagyásra gyakorolt hatásokat.

    vegye fel velünk a kapcsolatot

    főbb referenciák és további olvasmányok

    1. ICH harmonizált háromoldalú iránymutatás. Dózis-válasz információ a Gyógyszerregisztráció támogatására E4. 1994.
    2. ICH. Etnikai tényezők a külföldi klinikai adatok Elfogadhatóságában E5 (R1). 1998.
    3. FDA útmutató az ipar számára., E5-etnikai tényezők a külföldi klinikai adatok Elfogadhatóságában-kérdések és válaszok. 2006.
    4. FDA Guidance for Industry and FDA Staff. A fajra és etnikai hovatartozásra vonatkozó adatok gyűjtése az ipari és élelmiszer-és Gyógyszerigazgatási személyzet klinikai vizsgálati útmutatójában. 2016.
    5. ICH. A multiregionális klinikai vizsgálatok tervezésének és tervezésének általános elvei. 2017.