klinikai farmakológia

A flutikazon-propionát szintetikus, trifluorozott glükokortikoid, erős gyulladáscsökkentő hatással. A humán tüdő citozol készítményeket alkalmazó in vitro vizsgálatok a flutikazon-propionátot humán glükokortikoid receptor agonistaként állapították meg, affinitása 18-szor nagyobb, mint a dexametazoné, majdnem kétszerese a beklometazon-17-monopropionátnak (bmp), a beklometazon-dipropionát aktív metabolitjának, és több mint 3-szorosa a budezonidnak., A McKenzie vasoconstrictor vizsgálat adatai az emberben összhangban vannak ezekkel az eredményekkel.

az asztma glükokortikoid hatásának pontos mechanizmusa nem ismert. A gyulladást fontos összetevőként ismerik fel az asztma patogenezisében. Glükokortikoidok kimutatták, hogy gátolja a több cella típusok (pl. hízósejtek, eosinophil, basophil, limfociták, makrofágok, valamint a neutrofil granulociták), valamint a közvetítő termelési vagy váladék (pl. hisztamin, eicosanoids, leukotrienes, valamint citokinek) részt vesz az asztmás reakció., A glükokortikoidok ezen gyulladáscsökkentő hatása hozzájárulhat az asztma hatásosságához.

bár nagyon hatásos az asztma kezelésére, a glükokortikoidok nem befolyásolják azonnal az asztma tüneteit. A flutikazon-propionát inhalációs alkalmazását követően azonban a kezelés megkezdésétől számított 24 órán belül javulás léphet fel, bár a kezelés megkezdése után legfeljebb 1-2 hétig vagy tovább nem érhető el maximális előny. A glükokortikoidok leállításakor az asztma stabilitása több napig vagy hosszabb ideig fennmaradhat.,

farmakokinetika

abszorpció: a Flovent (flutikazon-propionát) inhalációs aeroszol aktivitása az alapkészítménynek, a flutikazon-propionátnak köszönhető. A címkézett és jelöletlen gyógyszer orális adagolását alkalmazó vizsgálatok kimutatták, hogy a flutikazon-propionát orális szisztémás biohasznosulása elhanyagolható (

a plazma csúcskoncentrációja 880 µg inhalációs dózis után 0, 1-1, 0 ng/mL között mozgott. Megoszlás: intravénás alkalmazást követően a flutikazon-propionát kezdeti diszpozíciós fázisa gyors volt, és megegyezett a magas lipidoldékonysággal és a szöveti kötődéssel., Az eloszlás térfogata átlagosan 4,2 L / kg volt. A humán plazmafehérjékhez kötött flutikazon-propionát százalékos aránya átlagosan 91% volt. A flutikazon-propionát gyengén és reverzibilisen kötődik az eritrocitákhoz. A flutikazon-propionát nem kötődik szignifikánsan a humán transzcortinhoz.

metabolizmus: a flutikazon-propionát teljes clearance-e magas (átlagosan 1,093 mL / perc), a renális clearance pedig a teljes clearance kevesebb, mint 0,02% – át teszi ki., Az emberben észlelt egyetlen keringő metabolit a flutikazon-propionát 17B-karbonsav-származéka, amely a citokróm P450 3A4 úton képződik. Ennek a metabolitnak körülbelül 2000-szer kisebb affinitása volt, mint az anyavegyületnek a humán tüdő citozol glükokortikoid receptorához való In vitro és elhanyagolható farmakológiai aktivitása állatkísérletekben. Más metabolitokat in vitro tenyésztett humán hepatoma sejtekkel nem mutattak ki emberben.,

kiválasztás: intravénás adagolás után a flutikazon-propionát poliexponenciális kinetikát mutatott, és terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 7, 8 óra volt. A radioizotóppal jelölt orális adag kevesebb mint 5% – a választódott ki a vizelettel metabolitok formájában, a maradék pedig a székletben választódott ki anyagyógyszerként és metabolitok formájában.

speciális populációk: a flutikazon-propionáttal végzett hivatalos farmakokinetikai vizsgálatokat egyetlen speciális populációban sem végezték el., Egy flutikazon-propionát inhalációs porral végzett klinikai vizsgálatban a flutikazon-propionát minimális plazmakoncentrációját 76 férfi és 74 nő esetében gyűjtötték be, miután naponta kétszer 100 és 500 mcg-t adtak be belélegezve. Ezekben a dózisokban 7 nőbeteg és 13 férfi beteg teljes farmakokinetikai profilját vizsgálták, és nem találtak általános különbségeket a farmakokinetikai viselkedésben.

Gyógyszerkölcsönhatások

A flutikazon-propionát a citokróm P450 3A4 szubsztrátja.,

a flutikazon-propionát és a nagyon erős citokróm P450 3A4 inhibitor ritonavir egyidejű alkalmazása nem javasolt 18 egészséges alanyon végzett többszörös dózisú, keresztezett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat alapján. Flutikazon-propionát vizes orrspray-t (200 mcg naponta egyszer) 7 napon át adtak együtt ritonavirrel (100 mg naponta kétszer). Plazma flutikazon-propionát koncentráció következő flutikazon-propionát vizes orrspray egyedül volt észlelhető (max átlagosan 11.9 pg/mL, AUC(0-t) átlagosan 8.43 pg· óra/mL )., Flutikazon-propionát Cmax értéke AUC(0-t) emelkedett 318 pg/mL (tartomány, 110 648 pg/mL), illetve 3,102.6 pg· hr/mL (tartomány, 1,207.1 5,662.0 pg· óra/mL), illetve után-szer ritonavir a flutikazon-propionát vizes orrspray-t. A plazma flutikazon-propionát-expozíció jelentős növekedése a plazma kortizol-terület jelentős csökkenését (86%) eredményezte a plazma koncentráció versus time curve (AUC) alatt.

óvatosság szükséges, ha más erős citokróm P450 3A4 inhibitorokat flutikazon-propionáttal együtt adnak., Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban az orálisan belélegzett flutikazon-propionát (1000 mcg) és a ketokonazol (200 mg naponta egyszer) együttes alkalmazása a plazma flutikazon-propionát expozíciójának növekedését és a plazma kortizol AUC-értékének csökkenését eredményezte, de nem befolyásolta a kortizol vizeletből történő kiválasztását.

egy másik, többadagos gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban az orálisan belélegzett flutikazon-propionát (500 mcg naponta kétszer) és az eritromicin (333 mg naponta 3-szor) együttadása nem befolyásolta a flutikazon-propionát farmakokinetikáját.,

farmakodinámia

annak igazolására, hogy a szisztémás felszívódás nem játszik szerepet az inhalációs flutikazon-propionátra adott klinikai válaszban, kettős-vak klinikai vizsgálatot végeztek az inhalációs és orális flutikazon-propionát összehasonlításával. A flutikazon-propionát inhalációs por naponta kétszer 100 és 500 mcg-os adagjait az orális flutikazon-propionáthoz, a naponta egyszer adott 20 000 mcg-hoz, a placebóhoz hasonlították 6 hétig. A flutikazon-propionát plazmaszintje mind a 3 aktív csoportban kimutatható volt, de az átlagos értékek az orális csoportban voltak a legmagasabbak., Az inhalációs flutikazon-propionát mindkét dózisa hatékony volt az asztma stabilitásának fenntartásában és a tüdőfunkció javításában, míg az orális flutikazon-propionát és a placebo hatástalan volt. Ez azt mutatja,hogy az inhalációs flutikazon-propionát klinikai hatékonysága közvetlen helyi hatásának, nem pedig szisztémás felszívódásnak köszönhető.

az inhalációs flutikazon-propionát lehetséges szisztémás hatásait a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyre asztmás betegeknél is vizsgálták.,

a flutikazon-propionátot, amelyet inhalációs aeroszollal adtak napi kétszer 220, 440, 660 vagy 880 mcg dózisban, 4 héten keresztül naponta egyszer adott 10 mg placebóval vagy orális prednizonnal hasonlították össze. A legtöbb beteg esetében a stresszre adott válaszként a kortizol termelésének növelésére való képesség, amelyet 6 órás cosyntropin stimulációval értékeltek, érintetlen maradt az inhalációs flutikazon-propionát kezeléssel. A placebóval vagy napi kétszer 220 mcg-mal történő adagolást követően egyik betegnél sem jelentkezett abnormális válasz (csúcsérték kevesebb, mint 18 mcg/dL)., A flutikazon-propionáttal kezelt betegek tíz százaléka (10%) – 16% – a, napi kétszer 440 mcg vagy annál nagyobb adagban, rendellenes választ mutatott, szemben a prednizonnal kezelt betegek 29% – ával.

klinikai vizsgálatok

kettős-vak, párhuzamos csoportú, placebo-kontrollos, Amerikai Klinikai vizsgálatokat végeztek 1818 asztmás serdülő és felnőtt betegen, hogy felmérjék a FLOVENT (flutikazon-propionát) inhalációs aeroszol hatásosságát és / vagy biztonságosságát az asztma kezelésében., A napi kétszer 22-880 mcg-ig terjedő fix dózisokat placebóval hasonlították össze, hogy információt nyújtsanak a megfelelő adagolásról az asztma súlyosságának tartománya érdekében. Az ezekben a vizsgálatokban részt vevő asztmás betegek azok voltak, akik nem voltak megfelelően kontrollálva egyedül béta-agonistákkal, a már napi inhalációs kortikoszteroidokkal kezelt betegek és az orális kortikoszteroid terápiát igénylő betegek. Minden hatékonysági vizsgálatban minden adagban statisztikailag szignifikánsan javultak a pulmonalis funkciók (kényszerített kilégzési térfogat 1 másodpercben és a reggeli kilégzési csúcsban ) a placebóhoz képest.,

2 klinikai vizsgálatok 660 asztmás betegek nem megfelelően ellenőrzött a hörgtágítók egyedül, FLOVENT (flutikazon-propionát) Inhalációs Aeroszol értékelték dózisban 44 88 mcg naponta kétszer. A Flovent (flutikazon-propionát) inhalációs aeroszol mindkét adagja szignifikánsan javította az asztma kontrollját a placebóhoz képest.,

1. Ábra jeleníti meg eredményei légzésfunkciós vizsgálatok során az ajánlott kezdő adag FLOVENT (flutikazon-propionát) Inhalációs Aeroszol (88 mcg naponta kétszer), illetve a placebo a 12 hetes vizsgálat asztmás betegeknél nem megfelelően ellenőrzött a hörgtágítók egyedül. Mivel ez a vizsgálat a hatásosság hiányára vonatkozóan előre meghatározott kritériumokat alkalmazott, amelyek miatt a placebo-csoportban több beteget vontak vissza, a végpontban a pulmonalis funkció eredményei is rendelkezésre állnak, ami az utolsó értékelhető FEV1 eredmény, és a legtöbb beteg tüdőfunkciós adatait tartalmazza., A kezelés második hetében a Flovent (flutikazon-propionát) inhalációs aeroszol mellett a pulmonalis funkció jelentősen javult a placebóhoz képest, és ez a javulás a vizsgálat időtartama alatt is fennmaradt.

1.ábra., Egy 12 hetes Klinikai vizsgálat, a Betegek nem Megfelelően Ellenőrzött a Hörgtágítók Egyedül: Átlagos Százalékos Változás A Kiindulási FEV1 Előtt VAGYOK Adag

A klinikai vizsgálatok 924 asztmás betegek már megkapta a napi inhalációs kortikoszteroid terápia (adag legalább 336 mcg/nap, a beclomethasone dipropionate) amellett, hogy csak szükség esetén forduljon orvoshoz, majd teofillin (46% – a a betegek), 22 – 440-mcg naponta kétszer adag FLOVENT (flutikazon-propionát) Inhalációs Aeroszol is értékelték., A Flovent (flutikazon-propionát) inhalációs aeroszol minden dózisa hatásos volt a placebóhoz képest a főbb végpontokon, beleértve a tüdőfunkciót és a tünetek pontszámait is. Kezelt betegek FLOVENT (flutikazon-propionát) Inhalációs Aeroszol is kevésbé valószínű, hogy hagyja abba a vizsgálatban való részvétel miatt asztma romlása (meghatározott által meghatározott kritériumai, a hatékonyság hiánya, beleértve a tüdő működését, illetve beteg-a felvett változók, mint VAGYOK, PEF, albuterol használata, valamint az éjszakai ébredések miatt asztma).,

a 2. ábra a napi inhalációs kortikoszteroid-kezelésben (beklometazon-dipropionát 336-672 mcg/nap) már részesült asztmás betegeknél végzett 12 hetes klinikai vizsgálat pulmonalis funkciójának eredményeit mutatja. A 12 hetes vizsgálat során a FLOVENT (flutikazon-propionát) inhalációs aeroszol 88, 220 és 440 mcg napi kétszeri és placebo adagjának átlagos százalékos változása a kiindulási értékhez képest., Mivel ez a vizsgálat a hatékonyság hiányára vonatkozóan előre meghatározott kritériumokat is alkalmazott, amelyek miatt a placebo-csoport több betegét visszavonták, a végpontban a pulmonalis funkció eredményei szerepelnek. A Flovent (flutikazon-propionát) inhalációs aeroszol esetében a pulmonalis funkció a kezelés első hetéig jelentősen javult a placebóhoz képest, és a javulás a vizsgálat időtartama alatt is fennmaradt., A differenciális elvonási arányokhoz igazított végponti eredmények elemzése azt mutatta, hogy a Flovent (flutikazon-propionát) inhalációs aeroszol esetében a pulmonalis funkció jelentősen javult a placebo-kezeléshez képest. Hasonló javulást figyeltek meg a tüdőfunkcióban a másik 2 vizsgálatban, melyeket a vizsgálat kezdetén inhalációs kortikoszteroidokkal kezeltek.

2.ábra., Egy 12 hetes Klinikai vizsgálat során A Betegek Már Fogadó Inhalációs Kortikoszteroidok: Átlagos Százalékos Változás A Kiindulási FEV1 Előtt VAGYOK Adag

egy klinikai vizsgálatban, 96 betegek súlyos asztma igénylő krónikus orális prednisolon terápia (átlagos kiindulási napi prednizon adag 10 mg), naponta kétszer adag 660, illetve 880 mcg a FLOVENT (flutikazon-propionát) Inhalációs Aeroszol értékelték., Mindkét dózis lehetővé tette a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb hányadának sikeres elválasztását az orális prednizontól a placebóhoz képest (a napi kétszer 660 mcg-os betegek 69% – a, A naponta kétszer 880 mcg-os betegek 88% – a, szemben a placebóval kezelt betegek 3% – ával). Az orális kortikoszteroidok alkalmazásának csökkenését követően a Flovent (flutikazon-propionát) inhalációs aeroszollal kezelt betegeknél a placebo-csoporthoz képest jelentősen javult a tüdőfunkció és kevesebb asztmás tünet jelentkezett.

3. ábra., Egy 16 hetes klinikai vizsgálat krónikus orális prednizon-kezelést igénylő betegeknél: a fenntartó prednizon adagjának változása