Differenciáló Akut Interstitialis Nephritis Akut Tubuláris Kár: Egy Kihívás a Klinikus

Absztrakt

Háttér: Differenciáló vérszint akut vese sérülése (AKI) kritikus meghatározásakor a tanfolyam érdekel a klinikai gyakorlatban., Például az akut interstitialis nephritis (ain) a jogsértő gyógyszer és immunszuppresszív terápia visszavonását igényli, míg az akut tubuláris sérülés (ATI) nem rendelkezik betegségspecifikus terápiákkal. Ha nem sikerül időben megkülönböztetni az Ain-t az ATI-től, az vesefibrózishoz és krónikus vesebetegséghez vezethet. Ebben a felülvizsgálatban aktuális tesztekről és új biomarkerekről beszélünk, amelyek megkülönböztetik az ATI-t az AIN-től., Összegzés: a 32 Ain-val és 41 ATI-vel rendelkező prospektív kohorsz vizsgálatban a klinikai jellemzők és a jelenlegi laboratóriumi vizsgálatok nem mutattak elegendő különbséget az AKI 2 alpopulációja között. A kohorsz megállapításai összhangban vannak az irodalom áttekintésével. A klinikai jellemzők és a laboratóriumi vizsgálatok korlátai miatt a klinikai gyakorlat szövettani diagnózis szempontjából a vesebiopsziára támaszkodik, amely nem mindig kivitelezhető, és nagy kockázatú populációkban vérzéses szövődményekkel jár., Ezenkívül a szövettani diagnózis hajlamos a mintavételi hibákra és az interraterális változékonyságra. Az új biomarker azonosítása érdekében összehasonlítottuk a citokinek vizelet – és plazmaszintjét a Th1, Th2 és Th9 útvonalakon, amelyek az AIN patogenezisében szerepet játszottak. Vizelet TNF-α, valamint az interleukin-9 volt magasabb a NEM résztvevők, mint az ATI vezérlők segített megkülönböztetést NEM a ATI (görbe alatti terület 0.83 ). Kulcsfontosságú üzenetek: az Ain és az ATI közötti különbségtétel az AKI-ben szenvedő betegeknél a jelenleg rendelkezésre álló tesztek segítségével kihívást jelent., A vizelet TNF-α és interleukin-9 segíthet a klinikusoknak elkülöníteni AIN-t az ATI-től.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Bevezetés

az akut vesekárosodás (AKI) olyan betegségek csoportjából áll, amelyeket a vesefunkció elvesztése jellemez. Az AKI-ben szenvedő betegek klinikai ellátásának egyik fő kihívása, hogy megkülönböztesse az olyan alapvető etiológiákat, mint az akut tubuláris sérülés (ATI) és az akut interstitialis nephritis (Ain). Az AKI ezen etiológiái közötti időben történő differenciálás kritikus a menedzsment különbségei miatt. Az ATI-nek nincs betegségspecifikus terápiája., Az AIN-t azonban a jogsértő gyógyszer visszavonásával és immunszuppresszív terápiával kezelik. Az Ain felismerésének és kezelésének elmulasztása fibrózishoz, maradandó vesekárosodáshoz és krónikus vesebetegséghez (CKD) vezethet .

jelen Jelentésben áttekintjük az Ain és ATI közötti különbséget elősegítő klinikai jellemzőket és diagnosztikai teszteket értékelő közzétett vizsgálatok adatait., Ezen felül, bemutatjuk az adatokat egy prospektív, megfigyeléses tanulmány a résztvevők, akik átesett egy vese biopszia értékelésére AKI között 2015 és 2018 a Yale Egyetemhez kapcsolódó kórházak . Megbeszéljük a klinikai jellemzőket, a hagyományos teszteket (vér eozinofilek, vizeletvizsgálat és vizeletmikroszkópia), a szövettani jellemzőket, valamint az Ain megkülönböztetésére szolgáló új biomarkereket az ATI-től.,

klinikai jellemzők

a különböző klinikai jellemzők, a betegség látens periódusa és a veseműködési zavar változó mértéke miatt az Ain gyakran összekeveredik más vesebetegségekkel, például az ATI-vel vagy a progresszív CKD-vel. Néhány évtizeddel ezelőtt, AIN előfordulása túlnyomórészt gyógyszerek, mint például a béta-laktám antibiotikumok és kéntartalmú gyógyszerek, és a beteg bemutatott akut vagy szubakut elején allergiás funkciók, mint például a láz,kiütés, és eosinophilia néhány napon belül a gyógyszer., Az utóbbi időben azonban más gyógyszerosztályok, mint például a protonpumpa-gátlók (PPI), a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, valamint a rák immunterápiás szerek váltak az AIN gyakori okainak. Ezek a gyógyszerek nem azonos allergiás tulajdonságokkal rendelkeznek, és a klinikai megjelenés elhúzódik. Valójában a láz, a kiütés és az eozinofília klasszikus triádját az antibiotikum által kiváltott Ain esetek mindössze 10%-ában jelentették, és ezek a tulajdonságok nem voltak jelen a PPI által kiváltott Ain-esetek egyikében sem ., Ezenkívül az új gyógyszerosztályok által kiváltott Ain-esetek szignifikánsan hosszabb látens időszakokkal rendelkeznek, mint a béta-laktám antibiotikumok vagy kéntartalmú gyógyszerek által okozott esetek. Például a vizsgálatok kimutatták, hogy az Ain 8-15 nappal az antibiotikum elkezdése után, 76 nappal a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek elkezdése után, 234 nappal a PPI megkezdése után következik be . Ez szubakut krónikus klinikai kialakulását veseműködési zavar Ain lehet rejtett alatt a természetes története progresszív CKD, késlelteti Ain diagnózis és a kezelés., A tanulmány a biopsziával igazolt NINCS, csak a fele a résztvevők kiállított egy éles növeli a szérum kreatinin 48 h 7 nap (AKI), mivel több mint 90% – mutatott szérum kreatinin emelkedése hosszabb időkeretet <3 hónap (Akut vesebetegség) .

noninvazív diagnosztikai tesztek

nincs megbízható, nem invazív diagnosztikai teszt az Ain klinikai diagnózisához. A vizelet eozinofil vizsgálatát egyszer az AIN diagnosztikai tesztjének tekintették., Egy nemrégiben készült tanulmány azonban kimutatta, hogy a vizelet eozinofil vizsgálatának érzékenysége és specificitása 31, illetve 68% volt, ami azt jelzi, hogy ez a vizsgálat nem tudta megbízhatóan megkülönböztetni az Ain-t az AKI egyéb okaitól . A vizelet eozinofileket nemcsak az AIN-ben, hanem glomerulonephritis, atheroemboliás betegség, myeloma multiplex, néha az ATI esetekben is találtak. Egy másik, Ain-diagnózis szempontjából érdekes klinikai vizsgálat a vizelet üledékvizsgálata steril pyuria és fehérvérsejtek esetében. Az AIN egyik esetsorozata azonban azt mutatta, hogy csak 15% – ánál volt fehérvérsejtes öntvény ., Ezenkívül a vizsgálat nem vizsgálta ezen öntvények jelenlétét az AKI Egyéb okaiban, és ezt a módszert nem vizsgálták szisztematikusan. Míg a jelölők a csöves sérülést, zavar, például low-grade proteinuria, valamint az emelkedett vizelet szint biomarker neutrofil gelatinase kapcsolódó lipocalin vannak jelen, NEM, ezek nem specifikus, NEM is emelkedett az egyéb okok, AKI leginkább az ATI ., Gallium-67 szkennelés javasolták, mint egy teszt AIN kimutatására gyulladás a veseszövetben; egy tanulmány kimutatta, hogy ez a vizsgálat volt egy terület alatt vevő működési jellemző görbe (AUC) 0,75 AIN diagnózis bár kevesebb, mint egyharmada a betegek ebben a vizsgálatban vesebiopsziát, hogy erősítse meg a diagnózist .

A Yale Ain vizsgálat eredményei

összehasonlítottuk a különböző klinikai, laboratóriumi, vizeletvizsgáló és mikroszkópos jellemzőket a biopsziával bizonyított, az Ain és az ATI között (1.táblázat)., A legtöbb klinikai jellemző hasonló volt az AIN és az ATI között, kivéve a cirrhózist, amely csak ATI-ben szenvedő betegeknél volt jelen. A laboratóriumi jellemzők hasonlóak voltak az AIN és az ATI között is, beleértve a veseműködési zavar mértékét, a vér eozinofil szintjét és a vizeletalbumint. Az AIN-ben szenvedő betegek azonban alacsonyabb hemoglobinszinttel rendelkeztek. A vizelet mérőpálcák jellemzői szintén összehasonlíthatók voltak a 2 csoport között, beleértve a mérőpálcika leukocita észteráz szintjét is., Ain résztvevők inkább több lúgos vizelettel rendelkeztek, annak ellenére, hogy kissé alacsonyabb szérum-hidrogén-karbonát-szinttel rendelkeztek, ami az Ain-vel leírt tubuláris diszfunkcióra utalhat. A vizeletmikroszkópiát gyakran úgy gondolják, hogy döntő fontosságú az Ain megkülönböztetésében az ATI-től. A vizelet üledékének minden esetben egy képzett nephrológus általi felülvizsgálata azonban nem mutatott jelentős különbségeket a 2 betegség között. Tekintettel ezekre az eredményekre, nem meglepő, hogy az orvosi diagramok áttekintése kimutatta, hogy a klinikus prebiopsziás diagnózisának alacsony AUC-je volt a biopszia utáni Ain diagnózishoz (0, 58 ).

szövettan

nem invazív biomarker hiányában az Ain diagnózisa a szövettani diagnózishoz a szövettani diagnózishoz veseszövetet kapó biopszia elvégzésére támaszkodik. Az AIN tipikus eredményei túlnyomórészt a tubulointerstitiumban vannak. Az AIN-t a limfociták, makrofágok és eozinofilek beszivárgása jellemzi a vese interstitiumában. Ezt kíséri a gyulladásos sejtek jelenléte a vesetubulusokban (“tubulitis”)., Tubuláris sérülés és interstitialis fibrózis gyakran kíséri ezt a gyulladásos infiltrátumot. Tanulmányunkban megjegyeztük, hogy a patológusok nagyobb valószínűséggel diagnosztizálják az AIN-t, ha a biopsziáknak nagyobb az interstitialis lymphocytás infiltrátum, a tubulitis és az eozinofilek súlyossága (2.táblázat). Az AIN hivatalos biopsziás értelmezésével kapcsolatos 79 eset közül mind a 3 patológus 32 (41%) esetben, a 3-ból pedig 23 (29%) esetben állapodott meg a diagnózisról. Az Ain 24 (30%) hivatalos biopsziás jelentésében a patológusok többsége átsorolta a diagnózist, mint nem AIN., A patológusok nagyobb valószínűséggel osztályozzák a biopsziát AIN-ként, amikor a hivatalos biopsziás jelentésben az első numerikus diagnózisként szerepel (55%), mint amikor második vagy harmadik (27%; p = 0, 01). Az AIN-diagnózis patológusai között szerény interraterális megállapodást és kappa-statisztikát jegyeztünk fel (63-70%, Fleiss kappa = 0,35). Az ilyen szerény mértékű egyetértés nem egyedülálló az AIN-nél; a patkányok közötti rossz megállapodást más vesebetegségekben is megfigyelték, és kihívást jelent a klinikus biopsziás jelentés értelmezésére .

új biomarkerek

vese biopsziák szövettani diagnózisok kockázatot jelentenek a betegek számára AKI és nem lehet megvalósítható egyes egyének fokozott vérzési kockázat . A diagnózis ebből eredő késleltetése növekvő fibrózishoz vezet, az AIN esetek 40-60% – a pedig a CKD-hez vezet . Ennek eredményeként új, nem invazív biomarkerekre van szükség a diagnózishoz. A korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a CD4+T-sejtek fontos szerepet játszanak az AIN patogenezisében ., Alapján az előzetes adatok alapján kiválasztott 12 citokinek a Th1 (interferon-γ, IL-2, IL-12), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13), valamint Th9 (IL-9) utak, valamint más, általában gyulladásos citokinek (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10), összehasonlítva a vizeletben, illetve a plazma ezek a citokinek között, NEM pedig az ATI. Azt találtuk, hogy a vizelet TNF-α és interleukin – 9 magasabb volt AIN betegeknél, mint az ATI kontroll (ábra. 1A), míg a többi vizelet vagy plazma citokinek nem voltak következetesen társított AIN. Ez a 2 vizelet biomarkerek AUC–je 0,83 (0,73-0,92) volt az AIN diagnózis számára., Mi is teszteltük 2 forrónaci a vizelet IL-9: az első megfelelő a medián érték a kohorsz (0.41 ng/g), a második megfelelő a felső 15% – os értékek (2.53 ng/g). Az 1a. és b. ábrán megmutatjuk, hogy az Il-9 vizeletvizsgálat hogyan segíthet elkerülni a vesebiopsziát az Ain különböző prebiopsziás valószínűségein. Például, ha az Ain prebiopsziás valószínűsége 0,25, akkor a 0,41 alatti érték kizárhatja az AIN diagnózisát (0,07 posttest valószínűség), míg a 2,53 feletti érték a diagnózisban uralkodhat (a posttest valószínűsége 0,84-re)., A 2 kivágás közötti érték valószínűleg vese biopsziát igényel a diagnózishoz.

következtetések

az ATI és az AIN közötti különbség, az AKI 2 közös etiológiája, kihívást jelent a klinikusok számára a megbízható, nem invazív diagnosztikai teszt hiánya miatt. Az AIN diagnózisának megállapításához vese biopsziát kell végezni a szövettani diagnózishoz szükséges szövet előállításához, amely kockázatot hordoz, és nem mindig lehetséges. Az olyan új biomarkerek, mint a vizelet TNF-α és interleukin-9 képesek megkülönböztetni az Ain-t az ATI-től., A szélesebb körű klinikai alkalmazás előtt azonban további vizsgálatokra van szükség a külső kohorszokban, az AKI-ben szenvedő betegeknél, akik nem tekinthetők biopsziának, valamint azoknál a betegeknél, akiknél nincs AKI, de ennek ellenére nagy a kockázata az AIN-nek (pl. a PPI-k és immunterápiás szerek felhasználói). Továbbá, vese biopsziára akkor is szükség lehet, ha a biomarker eredményei nem egyértelműek, vagy prognosztikai információk, például a fibrózis mértéke, amely a terápiát irányíthatja. Végül ezeket a biomarkereket össze kell kapcsolni a betegek eredményeivel és a terápiára adott válaszokkal.,

elismerések

a szerzők szeretnék köszönetet mondani a Yale biopsziás tanulmány résztvevőinek, akik nélkül ez a tanulmány nem lett volna lehetséges.

Disclosure Statement

C. R. P. and D. G. M. nevezték feltalálók egy ideiglenes szabadalmi szám 62/716,465 címmel ” rendszer és módszerek diagnosztizálására AIN.”

finanszírozási források

ezt a munkát az Országos Egészségügyi Intézetek támogatták (K23DK117065-D. G. M., P30DK079310-D. G. M. és C. R. P.; UG3-DK114866-CRP)., A tartalom kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül tükrözi az egészségügyi és Emberi Szolgáltatások Minisztériumának véleményét vagy politikáját, sem a kereskedelmi nevek, kereskedelmi termékek vagy szervezetek említése nem jelenti az amerikai kormány jóváhagyását.

szerzői hozzájárulások

C. R. P. és D. G. M. teljesítik a szerzői jogra vonatkozó ICMJE kritériumokat, és teljes felelősséget vállalnak a felülvizsgálatért.

szerzői kapcsolatok

cikk / Kiadvány részletei

szerzői jog / gyógyszeradag / jogi nyilatkozat

szerzői jog: Minden jog fenntartva. A kiadvány egyetlen részét sem lehet más nyelvekre lefordítani, reprodukálni vagy felhasználni bármilyen formában vagy bármilyen módon, elektronikus vagy mechanikus módon, beleértve a fénymásolást, a felvételt, a mikrokopizálást vagy bármilyen információtároló és visszakeresési rendszert, a kiadó írásbeli engedélye nélkül.,
gyógyszeradag: a szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak biztosítására, hogy a szövegben szereplő gyógyszerkiválasztás és adagolás összhangban legyen a közzététel időpontjában érvényes ajánlásokkal és gyakorlattal. Tekintettel azonban arra, hogy a folyamatban lévő kutatások, változások a kormány rendeleteket, valamint a folyamatos információáramlás kapcsolatos gyógyszeres kezelés, kábítószer reakciók, az olvasó sürgette, hogy ellenőrizze a használati utasítást minden gyógyszer, az esetleges változásokat a jelzések, valamint az adagolás, valamint a hozzáadott figyelmeztetések, óvintézkedések., Ez különösen akkor fontos, ha az ajánlott szer egy új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer.
jogi nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők nyilatkozatai, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k). A reklámok vagy / vagy termékhivatkozások megjelenése a kiadványban nem garancia, jóváhagyás vagy jóváhagyás a hirdetett termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságára., A kiadó vagy a szerkesztő(k) vállalunk felelősséget semmilyen személyi sérülés vagy anyagi eredő bármely ötletek, módszerek, utasításokat, vagy bekezdésében említett termékek a tartalom, vagy a reklámok.