D Kelly1, G Crotty1, J O’Mullane2, M Stapleton2, B Sweeney1, SS O’Sullivan1

Szervezeti egységei 1Neurology, valamint 2Biochemistry, Parafa Egyetemi Kórház, Wilton Parafa

Absztrakt

az első lépés A szűrés lehetséges Wilson-kór szérum ismert, tesztelés, melynek során egy szint kevesebb, mint 0,2 g/L arra utal, hogy a betegség., Arra törekedtünk, hogy meghatározzuk, egy ír populáció hány százalékának volt alacsony ceruloplazminszintje, hogy az alacsony méréseket megfelelően követték-e, és milyen klinikai eredmények voltak. 2003 augusztusa és 2009 októbere között visszamenőleges felülvizsgálatot végeztünk a szérum ceruloplazmin méréseiről egy dél-írországi nagy tercier referral központban. Klinikai adatokat, szérum ceruloplazmint, májfunkciós vizsgálatokat, vizelet réz-és májbiopsziás jelentéseket, amennyiben rendelkezésre állnak. A 7 éves vizsgálati időszak alatt 1573 betegnél végeztek szérum ceruloplazmin mérést. 96 beteg (6.,1%) ceruloplazmin szintje <0, 2 g/L volt, és ezek közül csak 3 betegnél volt Wilson-kór. Csak 1 új diagnózis volt. Csak 27 betegnél (28,1%) végeztek valamilyen megerősítő vizsgálatot. Központunk tapasztalatai szerint a szignifikánsan alacsony ceruloplazmin szint pozitív prediktív értéke 11,1% (95% CI 2,91-30,3%). A gyakorlatban az alacsony szérum ceruloplazmin mérést gyakran nem követik megfelelő megerősítő vizsgálatok., A szérum ceruloplazmin mérése a Wilson-kór egyedi diagnosztikai tesztjeként vagy a nem kiválasztott májszűrési tesztek elemének részeként nem megfelelő és alacsony hozamú.

Bevezetés

A Wilson-kór (WD) egy ritka autoszomális recesszív hiba a hepatocelluláris réz transzportban, amelyet 100 000 ember közül 3-ban találtak meg1. Krónikus réz lerakódáshoz vezethet a májban, az agyban és más szövetekben, ami hepatotoxicitást és neuropszichiátriai következményeket eredményez.2, Az American Association for the Study of Máj Betegség (AASLD) azt javasolja, szűrés WD minden egyes év közötti 3 55 év máj rendellenességek bizonytalan, mert-különösen a komorbid megmagyarázhatatlan idegi disorders3. A potenciális WD szűrésének első lépése a szérum ceruloplazmin mérés, mivel a WD-ben szenvedő betegek körülbelül 85-90% – ánál alacsony a szérum ceruloplazmin szintje4., Az alacsony ceruloplazmin azonban nem specifikus a WD-re; malabszorpcióból, más májbetegségekből, fehérjeveszteséges enteropátiákból, szerzett rézhiányból és örökletes aceruloplasminemiából származhat5. A ceruloplazmin szintén akut fázisú reagens, és gyulladásos állapotokban is emelkedhet, beleértve az aktív hepatitisben szenvedő WD-betegeket is6. A Hyper-ösztrogén állapotok, beleértve a terhességet vagy az orális fogamzásgátló tabletta alkalmazását, szintén növelhetik a ceruloplazmin szintjét, mivel a ceruloplazmin mRNS ösztrogénre reagáló upstream régiója van a transzkripcióhoz7. A ceruloplazmin szintje kevesebb, mint 0.,2g/L-mutatták ki egy tanulmányban, hogy egy érzékenysége több, mint 98%, specificitás, több mint 55%, pozitív prediktív értéke több mint 48% – a a diagnózis a WD a genotípus-ellenőrzött patients8.

Azonban más kutatások szerint a pozitív prediktív értéke ismert, <0,2 g/L, ha önmagában májkárosodásban szenvedő betegeknél lehet olyan alacsony, mint 5.9%1. Ezért az iránymutatások számos megerősítő vizsgálatot javasolnak, beleértve a Kayser-Fleischer (KF) gyűrűk kimutatására szolgáló réslámpás vizsgálatot és a 24 órás vizeletréz becslést3., További vizsgálatokra lehet szükség azok számára, akiknek meghatározatlan eredményei vannak, beleértve a májbiopsziát a máj rézkoncentrációjának meghatározásához vagy az ATP7B mutációk molekuláris vizsgálatához9, 10. A European Association for the Study of a Máj (EASL) klinikai gyakorlatra vonatkozó iránymutatás is felismeri a korlátozások szérum ismert, mérési, mint egy teszt, ezért javasolja, használja a kombinált tesztet, amelyek tükrözik a ‘zavart réz-anyagcsere’ egy diagnosztikai pontozási rendszer alapján a results11., Tanulmányunk az alacsony ceruloplazminszintek előfordulását vizsgálta a populációban, valamint a vizsgálatok klinikai indikációit. Meghatároztuk, hogy elvégeztük-e a további diagnosztikai vizsgálatokat, és milyen klinikai jelentősége volt ezeknek az eredményeknek.

módszerek

retrospektív áttekintést végeztünk a Cork Egyetemi Kórház klinikai laboratóriumában végzett összes ceruloplazmin mérésről, amely egy nagy alapellátási hálózatot, speciális klinikákat, valamint egy 800 ágyas tercier neurológiai és hepatológiai áttételi központot szolgál fel 2003 augusztusa és 2009 októbere között., Az időtartamot úgy választották ki, hogy tartalmazza a rendelkezésre álló maximális adatokat. A tanulmányt a kórházi Etikai Bizottság hagyta jóvá. Klinikai adatokat, szérum ceruloplazmint, májfunkciós vizsgálatokat, vizelet réz-és májbiopsziás jelentéseket, amennyiben rendelkezésre állnak. A nephelometria az a technika volt, amelyet a referencialaboratórium alkalmazott a szérum ceruloplazmin mérésére a vizsgálati időszak alatt. A 0,2 g/L-nél kisebb ceruloplazmin értékeket a WD szempontjából potenciálisan pozitívnak tekintettük a közzétett útmutatók3 szerint., A WD diagnózisát a megerősítő vizsgálatok eredményei (vizelet és máj réz, szemészeti vizsgálatok) és az orvosi nyilvántartás dokumentációja alapján határozták meg. Genetikai vizsgálati eredményeket rögzítettek, ahol rendelkezésre állnak. A WD heterozigótákat úgy határozták meg, mint amelyek csak egy betegséget okozó mutációval rendelkeznek más támogató tulajdonságok hiányában. Az adatokat az SPSS 21-es verziójával elemeztük.

eredmények

a vizsgált populáció demográfiai adatai

az írországi Cork Cityben található laboratóriumunk 1, 1 millió ember teljes népességének regionális központjaként szolgál., A laboratóriumi adatbázisban 1573 olyan beteg volt, akik szérum ceruloplazmin mérést végeztek a 7 éves vizsgálati időszak alatt. Az 1. táblázat a demográfiai adatokat és az áttétel forrását mutatja be klinikai specialitás szerint. Összesen 476 szérum ceruloplazmin szintet (30,3%) rendeltek 3 évesnél fiatalabb vagy 55 évesnél idősebb betegeknél, az AASLD ajánlásain kívüli csoportonak3. Lásd az 1. ábrát a ceruloplazmin szintek tartományában a teljes populációban. A medián ceruloplazmin szint 0,28 g/L volt (5.centil = 0,18, 95. centil = 0,5 g / L)., A hímek és nőstények medián szintje szignifikáns különbséget mutatott 0, 27 g/L, illetve 0, 3 g/L értéken (p<0, 05). Az életkor és a ceruloplazmin szint között gyenge pozitív korreláció volt alacsonyabb életkorral, alacsonyabb ceruloplazmin szinttel, r =.124, n = 1573, p <.0005.

1.táblázat:

pozitív ceruloplazmin eredmények

96 beteg (férfi:nő = 72%:28%) a teljes kohorsz (6, 1%) ceruloplazmin szintje <0.,2g / L (lásd az 1.ábrát). A vizsgálat leggyakoribb indikációi a májfunkciós vizsgálati rendellenességek (61,5%), a mozgászavar (18,8%) és a pszichiátriai zavarok (7,3%) voltak. 40.6% – a a csoportot ezt követően-adott egy végleges máj betegség diagnosztizálása, a leggyakoribb, amely az alkoholos májbetegség (14.6%), ezt követi a nem-alkoholos zsírmáj betegség (8.3%). A 96 betegből csak 3 (3, 1%) volt WD. E betegek közül kettőt már korábban diagnosztizáltak, és újra megvizsgálták a betegség monitorozását. Az egyik beteget újonnan diagnosztizálták WD-vel a vizsgálati időszak alatt., Az emelkedett 24 órás vizeletrezisztencia, Kayser-Fleisher gyűrűk, valamint az alacsony szérum ceruloplazmin szint megerősítette a diagnózist. Mind a 3 WD betegnél ceruloplasmin < 0, 05 g/L. ezenkívül 1 tremorral rendelkező beteget azonosítottak WD hordozóként, csak egyetlen ATP7B mutációval. Genetikai elemzése nem volt összhangban egy heterozigóta vegyülettel, és soha nem alakult ki további klinikai tünete.

megerősítő vizsgálat Wilson-betegségre

pozitív / szuggesztív ceruloplazmin eredmény után 27/96 beteg (28.,1%) valamilyen formában megerősítő vizsgálatot végeztek a WD-re. 14 beteget (14,5%) szemészeti szempontból vizsgáltak Kayser-Fleisher gyűrűk esetében. 10 betegnél (10,4%) májbiopsziát végeztek a máj réz mennyiségének meghatározására. 23 betegnek (24%) volt vizeletréz mennyiségi meghatározása. A kezdeti vizsgálat időpontjától számított átlagos követési időszak 51,4 hónap (standard eltérés: 30,3 hónap) volt. A nem neurológiai / gasztroenterológiai alspecialitások szignifikánsan kisebb valószínűséggel végeztek nyomon követési vizsgálatokat. (p< 0, 01). A 27 beteg közül csak 4 (14.,8%), akik további vizsgálatokat végeztek, a nem neurológiai/gasztroenterológiai alfajok gondozása alatt álltak.

ceruloplazmin mint szűrővizsgálat

a ceruloplazmin mérését gyakran a májenzim-emelkedéssel rendelkező beteg értékelése és kezelése indokolja. A 7 éves ceruloplazmin rendelési minták áttekintésében az AASLD irányelveinek rossz betartását találtuk. A vizsgált populáció jelentős része az AASLD által ajánlott korosztályon kívül volt. Nagyon ritka, hogy a Wilson-kór 4012 éves kor után jelentkezik., 5023 beteg ceruloplazminszintjének nagy retrospektív felülvizsgálatában a késői Wilson-betegség teszteléséhez szükséges szám (>40 év) 1 új diagnózist eredményezett 284713. Sok esetben a máj rendellenességei nem voltak bizonytalan etiológiájúak, a gyakoribb betegségek pedig még nem zárultak ki. Számos olyan alacsony szinten ismert, krónikus hepatitis vagy az alkohol okozta májbetegség, – kapcsolódó feltételek hamis pozitív eredmény másodlagos, hogy szegény máj szintetikus function1., A vizsgálati populáció kevesebb mint 30%-ánál végeztek megfelelő nyomon követési vizsgálatokat pozitív ceruloplazmin eredmény esetén, mint például a KF gyűrűk szemészeti vizsgálata vagy a rézfestéshez használt májbiopszia. A ceruloplazmin méréseket számos alfaj kérte, ezek közül a leggyakoribb a gasztroenterológia, a neurológia és a belgyógyászat. A vizsgálat leggyakoribb oka a májenzim-emelkedés vagy a kialakult májbetegség értékelése volt. Azok az orvosok, akik nem voltak gasztroenterológusok vagy neurológusok, kevésbé valószínű, hogy megerősítő vizsgálatokat végeznek (p<0, 01)., Ez arra utal, hogy a WD megerősítéséhez vagy kizárásához szükséges vizsgálatok diagnosztikai algoritmusával nem ismerik más alcsoportokat.

0, 2 g/L-nél kisebb cut-off szinttel végzett szérum ceruloplazmin-mérés a WD-hez képest alacsony PPV volt a korábban közzétett munkához1 hasonló tanulmányunkban. Ez a diagnózis alacsony pre-teszt valószínűségére vonatkozik egy olyan önálló populációban, ahol az ismert etiológiájú májbetegség magas prevalenciája van. A referenciatartomány 0,14-re történő csökkentése javította volna a teszt teljesítményét anélkül, hogy hátrányosan befolyásolná az érzékenységet., Nagyobb diagnosztikai pontosságot jelentettek ezzel az alacsonyabb küszöbértékkel a korábbi vizsgálatok során, a helyi validáció szükséges8 kizárásával. Ebben a vizsgálatban, a szérum ismert koncentrációjú kevesebb, mint 0.20, 0.14, valamint 0.10 g/L-mutatott pozitív prediktív értéke 48.3%, 100%, 100% – os, illetve az ellenőrzési csoport, egy szérum ismert, küszöb, 0, 14 g/L nyújtott 100% – os érzékenység, sajátossága. Lehetséges azonban, hogy nem minden WD-ben szenvedő beteget vettek fel e szűrővizsgálat alapján., Mint korábban említettük, hamis negatív eredmények lehetnek a WD-re fertőzés vagy gyulladás esetén.14 A terhesség és a kiegészítő ösztrogénterápia hasonló hatással lehet15. A jövőbeli vizsgálati kéréseknek / értelmezéseknek figyelembe kell venniük az ilyen enyhítő klinikai tényezőket. A vizsgálati módszer befolyásolhatja az eredményeket. A szérum ceruloplazmin enzimesen mérhető rézfüggő oxidáz aktivitásával specifikus szubsztrátok felé vagy antitest-függő tesztekkel. Ez utóbbiak közé tartozik a nephelometria, a radioimmunoassay és a radiális immunodiffúzió., Az eredmények általában hasonlóak, kivéve az antitest-függő és immunodiffúziós vizsgálatokat, amelyek túlbecsülhetik a ceruloplazmin szintet. A túlzó fordulhat elő, mert a két vizsgálati módszerek nem különböztetik meg apoceruloplasmin (ismert, nincs korlátozás, hogy a réz), valamint holoceruloplasmin (ismert, a teljes létszám 6 réz atomok per molekula)16. A nephelometria volt az a technika, amelyet következetesen alkalmaztunk a tanulmányi időszak alatt.

ennek a vizsgálatnak számos korlátozása volt. Nem követtük azokat a betegeket, akiknek normális volt (> 0.,2G / L) szérum ceruloplazmin szint annak biztosítása érdekében, hogy később ne alakuljon ki WD. Így lehet, hogy nem rögzítettük az összes érintett beteg vizsgálati jellemzőit. A ceruloplazmin diagnosztikai tesztként történő értékelésére való képességünk korlátozott volt, mivel csak olyan méréseket tartalmazhattunk, ahol végleges megerősítő vizsgálatot végeztünk. Ezenkívül lehetséges, hogy az általunk azonosított heterozigóta hordozó valójában kevésbé súlyos fenotípussal rendelkezik., Tekintettel arra, hogy a legtöbb WD-beteg összetett heterozigóta, és hogy számos betegségspecifikus mutáció létezik, nehéz lehet megkülönböztetni az egészséges hordozót az érintett egyéntől17. Az összes beteg rutinszerű szűrése korlátozott klinikai hasznossággal jár, és a ceruloplazmint nem szabad használni a májszűrőt alkotó empirikus tesztelem részeként. A ceruloplazmin megfontoltabb alkalmazása egy kiválasztott populációban, ahol a Wilson-betegség nagyobb pre-teszt valószínűsége van, növelheti annak szűrőeszközként való hasznosságát., Az easl11 által javasolt diagnosztikai pontozási rendszerek segíthetnek az alacsony szérum ceruloplazmin eredmény rétegzésében vagy kontextualizálásában. A ceruloplazmin-vizsgálat megfelelő indikációival kapcsolatban egyértelműen fokozott oktatásra van szükség az összes hivatkozó klinikai szakterületen, de különösen a nem neurológus és nem gasztroenterológiai forrásokban. A tesztteljesítmény javulhat a helyileg validált alacsonyabb referenciatartományokkal, az iránymutatás betartásával és felhasználásával egy kiválasztottabb populációban.,

Levelezés: S O ‘Sullivan

neurológiai osztály, Cork Egyetemi Kórház, Cork

Email:

finanszírozás

S O’ Sullivan támogatást kapott az eisai Pharma, UCB, AbbVie, Lundbeck Pharma and Teva Pharma

  1. Cauza E, Maier-Dobersberger t, Polli C, Kaserer K, Kramer l, Ferenci P. a Wilson-kór szűrése májbetegségben szenvedő betegeknél szérum Ceruloplazminnal. Hepatológiai folyóirat. 1997;27:358-62.
  2. Medici V, Rossaro L, Sturniolo GC. Wilson-kór-a diagnózis, a kezelés és a nyomon követés gyakorlati megközelítése., Emésztő-és májbetegség: az olasz Gasztroenterológiai Társaság és az olasz Májkutatási Egyesület hivatalos lapja. 2007;39:601-9.
  3. Roberts EA, Schilsky ML. A Wilson-kór diagnosztizálása és kezelése: frissítés. Hepatológia (Baltimore, Md). 2008;47:2089-111.
  4. Stremmel W, Meyerrose KW, Niederau C, Hefter H, Kreuzpaintner G, Strohmeyer G. Wilson betegség: klinikai bemutatás, kezelés és túlélés. A belső orvoslás évkönyvei. 1991;115:720-6.
  5. Hellman NE, Gitlin JD. Ceruloplazmin metabolizmus és funkció. A táplálkozás éves felülvizsgálata., 2002;22:439-58.
  6. Scott J, Gollan JL, Samourian s, Sherlock S. Wilson-kór, krónikus aktív hepatitisként. Gasztroenterológia. 1978;74:645-51.
  7. német JL, 3., Bearn AG. Az ösztrogének hatása a réz anyagcserére Wilson-kórban. A Journal of clinical investigation. 1961;40:445-53.
  8. Mak CM, Lam CW, Tam S. a szérum ceruloplazmin diagnosztikai pontossága Wilson-kórban: az érzékenység és specificitás meghatározása ROC görbe analízissel ATP7B-genotípusú betegek körében. Klinikai kémia. 2008;54:1356-62.,
  9. Ferenci P, Steindl-Munda P, Vogel W, Jessner W, Gschwantler M, Stauber R, Datz C, Hackl F, Wrba F, Bauer P, Lorenz O. a mennyiségi májréz meghatározás diagnosztikai értéke Wilson-kórban szenvedő betegeknél. Klinikai gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2005;3:811-8.
  10. Shah AB, Chernov I, Zhang HT, Ross BM, das K, Lutsenko S, Pavone L, Evgrafov O, Ivanova-Smolenskaya IA, Annerén G, Westermark K, Urrutia FH, Penchaszadeh GK, Sternlieb I., Scheinberg IH, Gilliam TC, Petrukhin K., A Wilson-kór génjének (ATP7B) mutációinak azonosítása és elemzése: populációs gyakoriság, genotípus-fenotípus korreláció és funkcionális analízis. American journal of human genetics. 1997;61:317-28.
  11. EASL klinikai gyakorlat iránymutatások: Wilson-kór. Hepatológiai folyóirat. 2012;56:671-85.
  12. Gow PJ, Smallwood RA, Angus PW, Smith AL, Wall aj, Sewell RB. A Wilson-kór diagnosztizálása: több mint három évtizedes tapasztalat. Gut. 2000;46:415-9.
  13. Tapper EB, Rahni DO, Arnaout R, Lai M. a szérum ceruloplazmin mérésének túlzott használata. Az American journal of medicine., 2013;126:926.e1-5.
  14. Goldstein IM, Kaplan HB, Edelson HS, Weissmann G. Ceruloplasmin:egy akut fázisú reagens, amely oxigénből származó szabad gyököket szed. A New York-i Tudományos Akadémia évkönyvei. 1982;389:368-79.
  15. Arredondo M, Nunez H, Lopez G, Pizarro F, Ayala M, Araya M. az ösztrogének rézmutatókra gyakorolt hatása: in vivo és in vitro vizsgálatok. Biológiai nyomelem kutatás. 2010;134:252-64.
  16. Dufour JF, Kaplan mm. Gasztroenterológia. 1997;113:348-50.

17. Schilsky ML, Ala A., A Wilson-kór genetikai vizsgálata: elérhetőség és hasznosság. Jelenlegi gasztroenterológiai jelentések. 2010;12:57-61.

341. oldal