a hepatitis B vakcinázás után kialakult reumatikus rendellenességek

absztrakt

célkitűzés. A hepatitis B vakcinázás után előforduló reumás rendellenességek áttekintése.

módszerek. Kilenc francia Kórház reumatológiai osztályaira küldtek kérdőívet. A belépés kritériumai az 1 hetes vagy annál hosszabb reumás panaszok voltak, a hepatitis B vakcinázást követő 2 hónapban előfordultak, korábban nem diagnosztizáltak reumás betegséget, és a panaszokra nincs más magyarázat.

eredmények., Huszonkét beteget vontak be. A megfigyelt tünetek a következők voltak: rheumatoid arthritis hat betegek; súlyosbodása a korábban nem diagnosztizált szisztémás lupus erythematosus két; post-vaccinal arthritis öt; polyarthralgia–izomfájdalom négy; feltételezett vagy biopszia-bebizonyította, vasculitis három; egyéb a kettő.

következtetések. A Hepatitis B vakcinát különböző reumatikus állapotok követhetik, és kiválthatják a mögöttes gyulladásos vagy autoimmun reumás betegségek kialakulását., A hepatitis B oltás és a megfigyelt reumás tünetek közötti ok-okozati összefüggés azonban nem állapítható meg könnyen. További epidemiológiai vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy a hepatitis B vakcinázás a normálisnál magasabb reumás rendellenességek előfordulásával jár-e vagy sem.

a Hepatitis B vakcinát eredetileg a hepatitis B vírus (HBV) fertőzés magas kockázatának kitett felnőttek vagy gyermekek számára ajánlották ., Mivel azonban a vakcinázási programok nem voltak hatékonyak a HBV-fertőzés előfordulásának csökkentésében, immunizációs stratégiákat dolgoztak ki, beleértve a csecsemők univerzális immunizálását . Mind a plazmából származó, mind a rekombináns hepatitis B vakcinák felnőttek és gyermekek számára biztonságosak. A mellékhatások általában kisebbek, beleértve a fejfájást, az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalmat, fáradtságot, lázat, arthralgiát . Ezek a reakciók általában 24-48 órán belül megszűnnek. , A hepatitis B elleni védőoltás biztonságosságával kapcsolatos orvosi és közéleti érdeklődésre azonban a közelmúltban felfigyeltek az orvosi szaklapok és a média káros hatásokról szóló jelentései. Egyes szerzők leírták a hepatitis B vakcinázás után előforduló különböző betegségek eseteit , mint például a központi retina vénájának elzáródása , uveitis , lichen ruber planus , erythema multiforme , nephrosis szindróma , akut cerebelláris ataxia, központi idegrendszer demielinizáció és keresztirányú myelitis . Néhány esetben reumatológiai megnyilvánulásokról számoltak be ., Nehéz azonban tudni, hogy van-e véletlen vagy ok-okozati összefüggés az immunizálás és a megfigyelt megnyilvánulások között. Ez a tanulmány egy nagyobb, 22 betegből álló sorozat tapasztalatairól számol be. Munkánk célja nem az volt, hogy felmérjük, hogy a hepatitis B immunizálás a normálisnál magasabb reumás rendellenességek előfordulásával jár-e vagy sem, hanem áttekintést kapjunk az ilyen vakcinázás után esetlegesen előforduló ízületi problémákról. Egy eset egyes aspektusait korábban esettanulmányként tették közzé . Ez a megfigyelés azonban bekerült a sorozatba.,

módszerek

1997-ben kérdőívet küldtek a hepatitis B vakcinázást követő reumás panaszokról a Besançon, Bourg en Bresse, Chalon sur Saone, Dijon, Grenoble, Pierre Bénite, Reims, Saint Etienne és Strasbourg (Franciaország) kórházainak reumatológiai osztályaira. A belépésre vonatkozó kritériumok az 1 hetes vagy annál hosszabb reumás panaszok, a panaszok előfordulása a hepatitis B vakcinázást követő 2 hónapban, korábban nem diagnosztizált reumás betegség, és nincs más magyarázat a panaszok előfordulására., A részt vevő kórházak nem kaptak tájékoztatást az érdeklődésre számot tartó időszakról. Az összes beteg klinikai és laboratóriumi adatait visszamenőlegesen gyűjtötték és elemezték.

eredmények

huszonkét beteget vontak be. Három hím és 19 nőstény volt, az átlagos életkor 31,5±12,4 év (S.d.) (15-53 év). 1992 és 1997 között minden beteg rekombináns hepatitis B vakcinát kapott. Kettő oltást kapott (hepatitis A és hepatitis B egy beteg esetében; hepatitis B, rubeola és tífusz a másik esetében)., A 22 eset közül nyolcnál jelentkeztek tünetek az első oltás után, ötnél a második adag után, háromnál a harmadik adag után (1 hónap két injekció között) és hatnál az emlékeztető oltás után. Az utolsó hat beteg nem panaszkodott nemkívánatos eseményekre az előző injekciók után. 10 beteg esetében a panaszok ellenére a következő hepatitis B vakcinát oltották be. A panaszok nyolc esetben súlyosbodtak, és egy esetben sem módosultak (az új injekció hatásai az utolsó beteg esetében ismeretlenek)., A vakcinázás és a panaszok előfordulása közötti időintervallum kilenc beteg esetében ≤1 hét, 10 beteg esetében 1 hét és 1 hónap, három beteg esetében pedig 2 hónap volt. A retrospektív analízisnek köszönhetően a differenciáldiagnózis laboratóriumi vizsgálatait a panaszok szerint végezték, és nem minden beteg esetében voltak azonosak. Különösen kiterjedt szerológiai vizsgálatokat nem végeztek minden esetben. Az esetek összefoglalását az 1. táblázat tartalmazza.,

Rheumatoid arthritis (RA)

hat nőnél alakult ki gyulladásos polyarthritis, amely megfelel az RA diagnózisának 1987 ARA kritériumainak. A tünetek megjelenése előtt 1, 2, 3, 10, 18 és 20 napig kaptak immunizálást. Mindegyik újabb injekciót kapott. A tünetek négy esetben súlyosbodtak, és egy esetben sem módosultak (a következő injekció hatásai az utolsó beteg esetében ismeretlenek voltak). A nyomon követés jelenleg 6, 5, 3, illetve 2 év, illetve 20, illetve 6 hónap. A szeretet továbbra is fennáll., A nyomon követés során minden beteget legalább egy betegségmódosító reumaellenes gyógyszerrel (DMARD) kezeltek, beleértve a metotrexátot négy betegnél. A >1 év után az öt beteg közül háromban ízületi erózió jelentkezett.

szisztémás lupus erythematosus (SLE)

két nőnél az SLE súlyosbodása alakult ki. Az első beteg a jobb boka ízületi gyulladását mutatta be 1 héttel az immunizálás után. A vérsejtszám mérsékelt neutropeniát (1800) és lymphopeniát (1300) mutatott., A Hep-2 sejteken (1:640) és az anti-SSA antitesteken (ANA) végzett antinukleáris antitestek vizsgálata pozitív volt. Nem volt anti-kettős szálú (ds) DNS. A második beteg thrombocytopeniás purpura-t kapott, amely a vakcinasorozat harmadik injekciója után 1 hónappal jelentkezett. Az ANA (1:1280), az anti-dsDNA, az antikardiolipin és az anti-SSA antitestek vizsgálata pozitív volt. Mindkét betegnél, a szeretet valószínűleg jelen volt a vakcinázás előtt: az elsőnek 4 éves fényérzékenységi története volt; a másodiknak 2 éves volt a migrációs polyarthralgia története.,

“vakcinálás utáni” arthritis

öt nőnél alakult ki “vakcinálás utáni” arthritis. Az ízületi gyulladás eloszlása heterogén volt: szimmetrikus polyarthritis az első betegben, jobb és bal metacarpophalangealis ízületek a második betegben, térd monoarthritis a harmadik betegben, valamint aszimmetrikus vándorló oligoarthritis dominál az alsó végtagban az utolsó két betegben. Három esetben további vakcinainjekciót végeztünk, ami minden esetben súlyosbította a panaszokat. A betegeket nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel (NSAID-ok) kezelték., Kettőjük esetében a panaszok teljesen visszafejlődtek. Egy harmadik betegnél a panaszok az NSAID-ok alatt visszafejlődtek, de még mindig mérsékelt arthralgiára panaszkodott 3 hónapos terápia után. A két másik beteg esetében a klasszikus NSAID-ok hatástalannak bizonyultak, és megszüntették őket. Az első esetben a prednizon-kezelés (1 mg/kg/nap) drámai javulást eredményezett. A következő 6 hónapban a prednizon dózisa fokozatosan csökkent. Ekkor a kezelést abbahagyták. A nyomon követés során nem történt ismétlődő támadás (3 év)., Az utolsó beteg esetében a fenilbutazon-kezelés némi javulást eredményezett, de az ízületi gyulladás 5 hónapig tartott. Jelenleg 15 hónappal a fenilbutazon elkezdése után panaszkodik az arthralgiára, de az ízületi gyulladás visszaesett. Következésképpen ezeknek a betegeknek a jellegzetes eredménye az volt, hogy az ízületi gyulladás visszafejlődött, bár néhányan arthralgiával maradtak.

Arthralgia, myalgia

négy beteg polyarthralgiában és myalgiában, három pedig fáradtságban szenvedett., A panaszok az első betegben 2 hónapig, a másodikban 1 évig fennmaradtak, majd eltűntek. A harmadik betegnél a panaszok 3 hónapig fennmaradtak, de most javulnak. Az utolsó betegben a panaszok 13 hónapig fennmaradtak. A beteg ezután elvesztette a nyomon követést.

feltételezett vagy bizonyított vasculitis

egy betegnél biopsziával igazolt vasculitis alakult ki, és két másik betegnél vasculitisre utaló tünetek jelentkeztek, de biopsziát nem végeztek a megerősítéshez., A klinikai tünetek a következők voltak: polyarthritis, fájdalom a nyaki oszlop, izomfájdalom, bőr kiütés, vesicle (leucocytoclastic vasculitis a bőr biopszia), alacsony láz (38°C-on) egy beteg; polyarthritis, hasi fájdalom, csalánkiütés, hőemelkedés (37.8°C) egy másik beteg; fájdalom a nyaki oszlop, valamint a mentális képe neuropathia, majd alacsony-hátfájás, ízületi fájdalom, valamint paraesthesia a végtagok az utolsó beteg. A panaszok gyorsan visszaestek NSAID-ok (két beteg) vagy spontán (egy beteg) alatt.,

egy 43 éves férfinál láz (38°C), erythema nodosum és oligoarthritis alakult ki az alsó végtagokban. NSAID-okkal kezelték. A panaszok 1 hónapon belül visszaestek.

egy 53 éves férfi migrációs gyulladásos polyarthralgiára, talalgiára, valamint a szem-és szájszárazság érzésére panaszkodott. Szemész szakorvoshoz került, aki sicca-szindrómát (Rose Bengal-tesztet) mutatott ki, és sikeresen kezelték NSAID-okkal. Négy hónappal később jól volt, mérsékelt arthralgia kitartásával. Különösen a szem-és szájszárazság érzése csökkent vissza., Sajnos ebben az időben nem utaltak szemészre, majd elvesztették a nyomon követést.

a hepatitis B immunizálás után leírt reumás rendellenességek

egyes megfigyelések szerint a hepatitis B vakcinát különböző reumatikus állapotok követhetik. Ezek az állapotok két csoportba sorolhatók: átmeneti állapotok, például vasculitis, vakcinázás utáni ízületi gyulladás, erythema nodosum; valamint reumás (RA, lupus erythematosus, spondyloarthropathiák stb.) vagy nem reumás (sclerosis multiplex stb.) krónikus betegségek.,

az RA diagnózisára vonatkozó 1987-es Ara kritériumoknak megfelelő betegek legalább 20 esetét leírták (beleértve a miénket is) . A betegek öt férfi és 15 nő voltak, 20 és 58 év közöttiek. A tünetek a vakcinázást követő 1-30 napon belül jelentkeztek. Az ízületi gyulladás ellenére kilenc beteg kapott új oltást. Az ízületi gyulladás hat év alatt súlyosbodott, és egyben sem változott. Az új injekció hatása a másik két esetben nem ismert. A rheumatoid faktor (RF) tesztjei 13 beteg közül 10-nél pozitívak voltak., A HLA-vizsgálatok 16 betegből 14-nél mutatták ki a DR1 és/vagy DR4 antigén jelenlétét. Az evolúció során legalább 12 betegnek volt szüksége DMARD-ra, és 10-nél ízületi erózió vagy periartikuláris osteoporosis fordult elő (egyes betegeknél nem ismert adatok). Ezek az adatok arra utalnak, hogy nyilvánvalóan nincs különbség a hepatitis B vakcinációt követő RA és más RA esetek között. Ez összhangban van az eredmények Harrison et al., ,, aki azt javasolta, hogy azok a betegek, akiknél gyulladásos polyarthritis, különösen RA, miután különböző védőoltások (tetanusz toxoid, influenza elleni vakcina, valamint egyéb) klinikailag nem lehet megkülönböztetni a többi betegek gyulladásos polyarthritis.

néhány esetet írtak le az SLE hepatitis B elleni vakcinázás után történő kialakulásáról vagy újraaktiválásáról . A tünetek kialakulása az immunizálás után 5 napon belül–1 hónapon belül történt. Két betegnél lupus nephritis (lázzal és arthralgiával társítva), egy betegnél pericarditis, egy betegnél thrombocytopeniás purpura alakult ki., Minden beteg esetében az ANA-tesztek pozitívak voltak. Az evolúció kedvező volt a kortikoszteroidokat és egyben a ciklofoszfamidot alkalmazó kezelés után.

a hepatitis B vakcinációt követően több reaktív ízületi gyulladásról is beszámoltak . Néhány Reiter-szindrómáról és pszoriázisos arthropathiáról szóló jelentés valószínűleg vagy esetleg hozzáadható ezekhez az esetekhez. A tüneteket gyakran NSAID-okkal kontrollálták, de néha szulfaszalazinra volt szükség. A panaszok néhány hónap elteltével gyakran visszaestek.,

négy myalgiában és polyarthralgiában szenvedő beteget figyeltünk meg, három esetben pedig a hepatitis B vakcinációt követő fáradtságot. Ezek a megnyilvánulások kapcsolódhatnak a krónikus fáradtság szindrómához. Néhány évvel ezelőtt egy független munkacsoport egyetértett abban, hogy nincs bizonyíték a hepatitis B vakcina és a krónikus fáradtság szindróma közötti ok–okozati összefüggésre . A nyomon követett betegek száma azonban túl kicsi lehet ahhoz, hogy a relatív kockázat enyhe növekedését észleljék.

a hepatitis B vakcinációt követő Egyéb állapotokról is beszámoltak., Ezek közé tartozik erythema nodosum és polyarthritis, erythema nodosum arthralgia és Takayasu arteritis, vasculitis , polyarthritis, hypercalcaemiával és lyticus csontelváltozásokkal összefüggésben . A legtöbb esetben a panaszokat NSAID-okkal vagy szteroidokkal kezelték, néhány napig, hétig vagy hónapig fennmaradtak, majd ismétlődés nélkül visszafejlődtek. Sorozatunkban egy esetben megfigyeltük az erythema nodosumot oligoarthritissel, egy esetben pedig a bőr biopsziával megerősített vasculitist. Két másik betegnél vasculitisre utaló megnyilvánulások alakultak ki, de biopsziát nem végeztek annak megerősítésére., Minden esetben a megnyilvánulások spontán módon, vagy NSAID-ok vagy szteroidok alatt visszafejlődtek, és nem ismétlődtek meg.

több patogenetikai modell is előterjeszthető a hepatitis B vakcinázást követő reumás rendellenességek magyarázatára. Átmeneti állapotok lehetnek a vírusos antigént és anti-HBs antitesteket tartalmazó keringő immunkomplexek szinoviumán belüli lerakódása, például bizonyos hepatitis B fertőzésekben megfigyeltek, vagy a vakcina egyes összetevőivel, például a thimesoral vagy az élesztőfehérjékkel szembeni túlérzékenység következménye lehet ., A krónikus gyulladásos vagy autoimmun betegségek kialakulása molekuláris mimikriának vagy az individualizált betegségektől megkülönböztethetetlen immunizációs állapotoknak tudható be. A megfigyelt betegségek sokfélesége nem támogatja ezeket a hipotéziseket. Vonzóbb hipotézis az, hogy a hepatitis B immunizálás kiválthatja a betegség kialakulását vagy visszaesését olyan egyéneknél, akiknek genetikai és immunológiai érzékenysége van .

véletlen vagy ok-okozati összefüggés?,

azonban nehéz tudni, hogy van-e véletlen vagy ok-okozati összefüggés az immunizálás és a megfigyelt reumás megnyilvánulások között. Munkánk egy megfigyelési retrospektív tanulmány volt, amelyet nem azért végeztünk, hogy válaszoljunk erre a kérdésre. Mivel a differenciáldiagnózisra végzett vizsgálatok nem minden beteg esetében azonosak, nem zárhatunk ki néhány téves diagnózist., Különösen egyes betegeknél (akik esett át hepatitis B, valamint egyéb védőoltások előtt az esemény a panaszok, ezek egy idő intervallum >1 hónap között az oltás, illetve a panaszok előfordulása), a beszámítás tekinthető még kétséges. Ráadásul nagy sorozatunk oka lehet egy nemrégiben tartott francia nemzeti kampány, amely arra ösztönözte a serdülőket és a fiatal felnőtteket, hogy hepatitis B vakcinát kapjanak., A kampányt követően számos alany (beleértve a középkorú betegeket is) kapta meg a vakcinát, és jelenleg >20 millió francia embert oltottak be (de nehéz pontosan tudni az 1992 és 1997 között immunizált emberek teljes számát). Ezen alanyok közül többnél reumás rendellenességek alakultak volna ki, ha nem oltják be. Nemzeti jelentési rendszerünk nem mutatott növekedést az autoimmun betegségek előfordulásában a hepatitis B immunizálást követően. Ez az eredmény támogatja a véletlen kapcsolat.,

azonban számos érv szól az ok-okozati összefüggés mellett. A betegek többsége számára az időbeli társulás szuggesztív volt. A megnyilvánulások tovább romlottak a betegek többségében, akik további injekciót kaptak. Egyes betegeknél a panaszok néhány hét vagy hónap elteltével visszaestek, és a nyomon követés során nem ismétlődtek meg. A legtöbb beteg esetében a feltárások és a nyomon követés nem mutatott más elfogadható okot a panaszokra., Továbbá, mivel a betegek a reumás betegségek nem szisztematikusan kérdezték előtt immunizálás az elmúlt években, mivel az országos jelentési rendszer a kábítószer káros hatások alapján nem kötelező, hanem önkéntes értesítések, a negatív eredmény ezt a jelentési rendszer nem zárja ki a kapcsolat immunizálás, illetve bizonyos reumatikus betegségek.

a nagyszabású immunizációs programok nem hoztak létre összefüggést a vakcinázás és a súlyos káros hatások előfordulása között ., Azonban ezekben a populációkban a mellékhatások szisztematikus megfigyelését néha kérdőívekkel végezték. Ezenkívül az alanyok száma nem volt elegendő a reumás rendellenességek előfordulásának enyhe növekedéséhez. Sajnos munkánk nem teszi lehetővé számunkra, hogy megismerjük a reumás rendellenességek gyakoriságát a hepatitis B oltásban részesülő embereknél, és tudjuk, hogy ez a gyakoriság eltér-e vagy sem, mint más embereknél., A retrospektív tervezés miatt az osztályainkban bemutatott betegeket nem kérdőjelezték meg szisztematikusan az előzetes immunizálással kapcsolatban. Következésképpen nem tudjuk, hogy a vizsgálat által lefedett időszakban a részlegeinkben látott betegek hány százaléka alakult ki immunizálást követően. Továbbá nem tudjuk, hogy a hepatitis B immunizálást követően hány mozgásszervi tünetet mutató beteget kezeltek irodai reumatológusok vagy háziorvosok a vizsgálat által lefedett időszakban.,

következésképpen ebben az időben eltérés van az epidemiológiai vizsgálatok negatív eredményei és a szuggesztív esetek leírása között, beleértve a miénket is. További epidemiológiai vizsgálatokra van szükség, beleértve elegendő számú alanyt a relatív kockázat enyhe növekedésének kimutatására annak megállapításához, hogy a hepatitis B vakcinázás a normálisnál magasabb reumás rendellenességek előfordulásával jár-e vagy sem.ezzel szemben a nemkívánatos események feltételezett kockázatát mérlegelni kell a HBV-vel összefüggő májbetegség várható kockázatával szemben ., Mivel a hepatitis B vakcinázást követő reumás panaszok előfordulásának relatív kockázata az általános populációhoz képest nem vagy csak kismértékben emelkedik, a hepatitis B elleni immunizálással megelőzhető morbiditás és mortalitás messze meghaladja a lehetséges nemkívánatos események kockázatát . Következésképpen véleményünk szerint a lehetséges reumás káros hatások nem kérdőjelezik meg az egyetemes immunizálást., Azonban kérdéseket vet fel arról, hogy a hepatitis B vakcina ajánlás egyes betegeknél, különösen a krónikus, gyulladásos, illetve autoimmun betegségek, valamint a korábban feltételezett káros hatások összefüggő hepatitis B védőoltás. E kérdések megválaszolásához tanulmányokra van szükség.

összefoglalva, a hepatitis B vakcinát különböző reumatikus állapotok követhetik, és kiválthatják a mögöttes gyulladásos vagy autoimmun reumás betegségek kialakulását., A hepatitis B oltás és a megfigyelt reumás tünetek közötti ok-okozati összefüggés azonban nem állapítható meg könnyen. További epidemiológiai vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy a hepatitis B vakcinázás a normálisnál magasabb reumás rendellenességek előfordulásával jár-e vagy sem.

a szerzők megköszönik Dr. Alexandre, Dr. Bocquet és Dr. Richard válaszát a kérdőívre.