pharmacologie clinique

Le propionate de Fluticasone est un glucocorticoïde trifluoré synthétique avec une activité anti-inflammatoire puissante. Des analyses in vitro utilisant des préparations de cytosol pulmonaire humain ont établi que le propionate de fluticasone était un agoniste des récepteurs glucocorticoïdes humains avec une affinité 18 fois supérieure à celle de la dexaméthasone, presque deux fois supérieure à celle du 17-monopropionate de béclométhasone (BMP), le métabolite actif du dipropionate de béclométhasone et plus de 3 fois supérieure à celle du budésonide., Les données de L’essai de vasoconstricteur McKenzie chez l’homme concordent avec ces résultats.

Les mécanismes précis de l’action des glucocorticoïdes dans l’asthme sont inconnus. L’Inflammation est reconnue comme un élément important dans la pathogenèse de l’asthme. Il a été démontré que les glucocorticoïdes inhibent plusieurs types de cellules (p. ex. mastocytes, éosinophiles, basophiles, lymphocytes, macrophages et neutrophiles) et la production ou la sécrétion de médiateurs (p. ex. histamine, eicosanoïdes, leucotriènes et cytokines) impliqués dans la réponse asthmatique., Ces actions anti-inflammatoires des glucocorticoïdes peuvent contribuer à leur efficacité dans l’asthme.

bien que très efficaces pour le traitement de l’asthme, les glucocorticoïdes n’affectent pas immédiatement les symptômes de l’asthme. Cependant, une amélioration après administration inhalée de propionate de fluticasone peut survenir dans les 24 heures suivant le début du traitement, bien que le bénéfice maximal ne puisse pas être atteint pendant 1 à 2 semaines ou plus après le début du traitement. Lorsque les glucocorticoïdes sont arrêtés, la stabilité de l’asthme peut persister pendant plusieurs jours ou plus.,

pharmacocinétique

Absorption: L’activité de L’aérosol par Inhalation FLOVENT (propionate de fluticasone) est due au médicament parent, le propionate de fluticasone. Des études utilisant l’administration orale de médicaments marqués et non étiquetés ont démontré que la biodisponibilité systémique orale du propionate de fluticasone est négligeable (

Les concentrations plasmatiques maximales après une dose inhalée de 880 mcg variaient de 0,1 à 1,0 ng / mL. Distribution: après administration intraveineuse, la phase initiale d’élimination du propionate de fluticasone a été rapide et compatible avec sa solubilité lipidique élevée et sa liaison tissulaire., Le volume de distribution était en moyenne de 4,2 L / kg. Le pourcentage de propionate de fluticasone lié aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 91%. Le propionate de Fluticasone est faiblement et réversiblement lié aux érythrocytes. Le propionate de Fluticasone n’est pas significativement lié à la transcortine humaine.

métabolisme: la clairance totale du propionate de fluticasone est élevée (moyenne, 1 093 mL/min), la clairance rénale représentant moins de 0,02% du total., Le seul métabolite circulant détecté chez l’homme est le dérivé de l’acide 17B-carboxylique du propionate de fluticasone, qui se forme par la voie du cytochrome P450 3A4. Ce métabolite avait environ 2 000 fois moins d’affinité que le médicament parent pour le récepteur glucocorticoïde du cytosol pulmonaire humain in vitro et une activité pharmacologique négligeable dans les études chez l’animal. D’autres métabolites détectés in vitro à l’aide de cellules d’hépatome humain cultivées n’ont pas été détectés chez l’homme.,

excrétion: après administration intraveineuse, le propionate de fluticasone présentait une cinétique polyexponentielle et une demi-vie d’élimination terminale d’environ 7,8 heures. Moins de 5% d’une dose orale radiomarquée était excrétée dans l’urine sous forme de métabolites, le reste étant excrété dans les fèces sous forme de médicament parent et de métabolites.

Populations particulières: Aucune étude pharmacocinétique formelle utilisant le propionate de fluticasone n’a été réalisée dans aucune population particulière., Dans une étude clinique utilisant la poudre d’inhalation de propionate de fluticasone, des concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone Auge ont été recueillies chez 76 hommes et 74 femmes après administration inhalée de 100 et 500 mcg deux fois par jour. Des profils pharmacocinétiques complets ont été obtenus chez 7 patientes et 13 patientes à ces doses, et aucune différence globale dans le comportement pharmacocinétique n’a été trouvée.

Interactions médicamenteuses

Le propionate de Fluticasone est un substrat du cytochrome P450 3A4.,

la Coadministration du propionate de fluticasone et de l’inhibiteur très puissant du cytochrome P450 3A4, le ritonavir, n’est pas recommandée sur la base d’une étude d’interaction médicamenteuse croisée à doses multiples chez 18 sujets sains. Le spray nasal aqueux de propionate de Fluticasone (200 mcg une fois par jour) a été administré pendant 7 jours avec du ritonavir (100 mg deux fois par jour). Les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone après pulvérisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone seul étaient indétectables(Max en moyenne 11,9 pg/mL et ASC (0-t) en moyenne 8,43 PG· h/mL )., Propionate de Fluticasone la Cmax et L’ASC(0-t) ont augmenté à 318 pg/mL (intervalle de 110 à 648 pg/mL) et à 3 102,6 PG· h/mL (intervalle de 1 207,1 à 5 662,0 PG· h/mL), respectivement, après administration concomitante de ritonavir et de spray nasal aqueux de propionate de fluticasone. Cette augmentation significative de l’exposition plasmatique au propionate de fluticasone a entraîné une diminution significative (86%) de la surface plasmatique de cortisol sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC).

des précautions doivent être prises lorsque d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 sont administrés en association avec du propionate de fluticasone., Dans une étude d’interaction médicamenteuse, l’administration concomitante de propionate de fluticasone inhalé par voie orale (1 000 mcg) et de kétoconazole (200 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de l’exposition au propionate de fluticasone plasmatique et une réduction de l’ASC du cortisol plasmatique, mais n’a eu aucun effet sur l’excrétion urinaire du cortisol.

dans une autre étude d’interaction médicamenteuse à doses multiples, l’administration concomitante de propionate de fluticasone inhalé par voie orale (500 mcg deux fois par jour) et d’érythromycine (333 mg 3 fois par jour) n’a pas affecté la pharmacocinétique du propionate de fluticasone.,

pharmacodynamique

pour confirmer que l’absorption systémique ne joue pas de rôle dans la réponse clinique au propionate de fluticasone inhalé, une étude clinique en double aveugle comparant le propionate de fluticasone inhalé et oral a été menée. Des Doses de 100 et 500 mcg deux fois par jour de poudre d’inhalation de propionate de fluticasone ont été comparées au propionate de fluticasone par voie orale, à 20 000 mcg administrés une fois par jour et à un placebo pendant 6 semaines. Les taux plasmatiques de propionate de fluticasone étaient détectables dans les 3 groupes actifs, mais les valeurs moyennes étaient les plus élevées dans le groupe oral., Les deux doses de propionate de fluticasone inhalé ont été efficaces pour maintenir la stabilité de l’asthme et améliorer la fonction pulmonaire, tandis que le propionate de fluticasone oral et le placebo ont été inefficaces. Ceci démontre que l’efficacité clinique du propionate de fluticasone inhalé est due à son effet local direct et non à un effet indirect par absorption systémique.

Les effets systémiques potentiels du propionate de fluticasone inhalé sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) ont également été étudiés chez des patients asthmatiques.,

Le propionate de Fluticasone administré par inhalation en aérosol à des doses de 220, 440, 660 ou 880 mcg deux fois par jour a été comparé au placebo ou à la prednisone orale 10 mg administrée une fois par jour pendant 4 semaines. Pour la plupart des patients, la capacité d’augmenter la production de cortisol en réponse au stress, telle qu’évaluée par une stimulation de la cosyntropine de 6 heures, est restée intacte avec le traitement au propionate de fluticasone inhalé. Aucun patient n’a présenté de réponse anormale (pic inférieur à 18 mcg/dL) après l’administration du placebo ou de 220 mcg deux fois par jour., Dix pour cent (10%) à 16% des patients traités par le propionate de fluticasone à des doses de 440 mcg ou plus deux fois par jour ont eu une réponse anormale par rapport à 29% des patients traités par la prednisone.

essais cliniques

des essais cliniques américains en double aveugle, en groupe parallèle et contrôlés contre placebo ont été menés chez 1 818 patients adolescents et adultes asthmatiques afin d’évaluer l’efficacité et / ou l’innocuité de L’aérosol par Inhalation FLOVENT (propionate de fluticasone) dans le traitement de l’asthme., Des doses fixes allant de 22 à 880 mcg deux fois par jour ont été comparées au placebo pour fournir des informations sur la posologie appropriée pour couvrir une gamme de sévérité de l’asthme. Les patients asthmatiques inclus dans ces études étaient ceux qui n’étaient pas suffisamment contrôlés par des bêta-agonistes seuls, ceux qui étaient déjà maintenus sous corticostéroïdes inhalés quotidiennement et ceux nécessitant un traitement par corticostéroïde oral. Dans tous les essais d’efficacité, à toutes les doses, les mesures de la fonction pulmonaire (volume expiratoire forcé en 1 seconde et débit expiratoire maximal le matin ) ont été statistiquement significativement améliorées par rapport au placebo.,

dans 2 essais cliniques menés sur 660 patients asthmatiques insuffisamment contrôlés par bronchodilatateurs seuls, L’aérosol par Inhalation de FLOVENT (propionate de fluticasone) a été évalué à des doses de 44 et 88 mcg deux fois par jour. Les deux doses D’aérosol par Inhalation de FLOVENT (propionate de fluticasone) ont amélioré le contrôle de l’asthme de manière significative par rapport au placebo.,

la Figure 1 montre les résultats des tests de la fonction pulmonaire pour la posologie initiale recommandée de FLOVENT (propionate de fluticasone) en aérosol par Inhalation (88 mcg deux fois par jour) et le placebo d’un essai de 12 semaines chez des patients asthmatiques insuffisamment contrôlés par des bronchodilatateurs seuls. Étant donné que cet essai a utilisé des critères prédéterminés pour le manque d’efficacité, ce qui a entraîné le retrait d’un plus grand nombre de patients du groupe placebo, les résultats de la fonction pulmonaire au critère D’évaluation, qui est le dernier résultat évaluable du VEV1 et comprend la plupart des données sur la fonction pulmonaire des patients, sont également fournis., La fonction pulmonaire s’est améliorée de manière significative avec L’aérosol par Inhalation de FLOVENT (propionate de fluticasone) par rapport au placebo dès la deuxième semaine de traitement, et cette amélioration a été maintenue pendant toute la durée de l’essai.

la Figure 1., Un essai clinique de 12 semaines chez des patients insuffisamment contrôlés par des bronchodilatateurs seuls: variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales du VEF1 avant la Dose AM

dans les essais cliniques de 924 patients asthmatiques recevant déjà un traitement par corticostéroïde inhalé par jour (doses d’au moins 336 mcg/jour de dipropionate de béclométhasone) la théophylline (46% de tous les patients), des doses de 22 à 440 mcg deux fois par jour D’aérosol par inhalation de Flovent (propionate de fluticasone) ont également été évaluées., Toutes les doses D’aérosol par Inhalation de FLOVENT (propionate de fluticasone) ont été efficaces par rapport au placebo sur les principaux paramètres, y compris les scores de la fonction pulmonaire et des symptômes. Les Patients traités par aérosol par Inhalation de FLOVENT (propionate de fluticasone) étaient également moins susceptibles d’interrompre leur participation à l’étude en raison d’une détérioration de l’asthme (tel que défini par des critères prédéterminés pour le manque d’efficacité, y compris la fonction pulmonaire et les variables enregistrées par le patient telles que L’am PEF, l’utilisation d’albutérol et les réveils nocturnes dus à l’asthme).,

la Figure 2 montre les résultats de la fonction pulmonaire d’un essai clinique de 12 semaines chez des patients asthmatiques recevant déjà une corticothérapie inhalée quotidienne (dipropionate de béclométhasone 336 à 672 mcg/jour). Le pourcentage moyen de changement par rapport aux valeurs initiales dans les résultats de la fonction pulmonaire pour les doses D’aérosol par Inhalation de FLOVENT (propionate de fluticasone) de 88, 220 et 440 mcg deux fois par jour et le placebo sont indiqués au cours de l’essai de 12 Semaines., Étant donné que cet essai a également utilisé des critères prédéterminés pour le manque d’efficacité, ce qui a entraîné le retrait d’un plus grand nombre de patients du groupe placebo, les résultats de la fonction pulmonaire au critère D’évaluation sont inclus. La fonction pulmonaire s’est améliorée de manière significative avec L’aérosol par Inhalation de FLOVENT (propionate de fluticasone) par rapport au placebo dès la première semaine de traitement, et l’amélioration a été maintenue pendant toute la durée de l’essai., L’analyse des résultats des paramètres ajustés en fonction des taux de sevrage différentiels a indiqué que la fonction pulmonaire s’améliorait significativement avec L’aérosol par Inhalation de FLOVENT (propionate de fluticasone) par rapport au traitement placebo. Des améliorations similaires de la fonction pulmonaire ont été observées dans les 2 autres essais chez des patients traités par des corticostéroïdes inhalés à l’inclusion.

la Figure 2., Un essai clinique de 12 semaines avec des Patients recevant déjà des corticostéroïdes inhalés: variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur initiale du VEV1 avant la Dose AM

Dans un essai clinique de 96 patients souffrant d’asthme sévère nécessitant un traitement oral chronique par prednisone (la dose quotidienne moyenne de prednisone était de 10 mg), des doses deux fois par jour de 660 et 880 mcg de FLOVENT (propionate de fluticasone) les aérosols inhalés ont été évalués., Les deux doses ont permis à un pourcentage statistiquement significativement plus élevé de patients de sevrer avec succès de la prednisone orale par rapport au placebo (69% des patients sous 660 mcg deux fois par jour et 88% des patients sous 880 mcg deux fois par jour par rapport à 3% des patients sous placebo). Parallèlement à la réduction de l’utilisation orale de corticostéroïdes, les patients traités par aérosol par Inhalation de FLOVENT (propionate de fluticasone) présentaient une amélioration significative de la fonction pulmonaire et moins de symptômes d’asthme par rapport au groupe placebo.

la Figure 3., 16-Semaine d’Essai Clinique chez les Patients Nécessitant une Chronique de la Prednisone par voie Orale de la Thérapie: le Changement dans la Maintenance Dose de Prednisone