facteurs intrinsèques et extrinsèques dans le développement de médicaments

La médecine personnalisée (également connue sous le nom de médecine de précision) est l’un des plus grands mots à la mode du développement de médicaments d’aujourd’hui. Cela attise certainement l’imagination – l’idée qu’un jour nous pourrions vivre dans un monde où les régimes de médicaments sont délicieusement adaptés à la biologie d’un individu. Pour certains cancers, maladies infectieuses et maladies génétiques, nous réalisons déjà cette vision. Pour de nombreuses autres maladies, atteindre les objectifs de la médecine personnalisée pourrait prendre des années dans le futur.,

Au cœur de la médecine personnalisée se trouve la prise de conscience fondamentale que tous les médicaments ne fonctionnent pas à la même dose pour tout le monde. Mais pourquoi? Dans cet article, nous allons explorer les facteurs intrinsèques et extrinsèques, qui sont des caractéristiques qui peuvent affecter considérablement la façon dont notre corps traite les médicaments que nous prenons, la façon dont nous répondons à la thérapie et si nous aurons des effets secondaires.,

facteurs intrinsèques

Les facteurs intrinsèques comprennent les caractéristiques génétiques, physiologiques et pathologiques d’un individu; en d’autres termes, ce sont des traits « intrinsèques” à une personne plutôt que déterminés par son environnement. Les facteurs intrinsèques sont au cœur des domaines croissants de la pharmacogénétique, de la pharmacogénomique et de la médecine personnalisée.

Les facteurs génétiques intrinsèques sont codés en dur dans l’ADN d’une personne et comprennent le sexe biologique, la race et l’origine ethnique. Polymorphismes génétiques (c’est à dire,, différences dans les séquences D’ADN entre les individus) sont également inclus dans ce groupe et peuvent être un facteur critique pour certaines maladies et certains types de médicaments. En outre, il peut y avoir des différences génétiques dans les maladies elles-mêmes (p. ex., tumeurs, infections) qui peuvent nécessiter des traitements distincts.

Contrairement aux facteurs intrinsèques génétiques, les facteurs intrinsèques physiologiques et pathologiques ne sont pas dictés par L’ADN, mais sont toujours des caractéristiques individuelles conduisant à des différences dans la réponse aux médicaments qui ne sont pas dictées par l’environnement. Ces facteurs comprennent l’âge d’une personne, la fonction de son organe (p. ex.,, foie, rein, cardiovasculaire), et les maladies comorbides.

enfin, les facteurs intrinsèques comprennent également des caractéristiques qui peuvent être influencées à la fois par la génétique et la physiologie/pathologie d’une personne, telles que la taille, le poids corporel et la sensibilité aux récepteurs.

facteurs extrinsèques

alors que les facteurs intrinsèques agissent de l’intérieur d’un individu, les facteurs extrinsèques exercent leur influence de l’extérieur (c’est-à-dire qu’ils sont environnementaux, culturels ou liés au mode de vie). Les facteurs extrinsèques peuvent avoir un impact considérable sur la santé d’une personne et peuvent influer sur la prise de décision médicale., Les facteurs extrinsèques en tant que Catégorie peuvent être assez larges, bien que les développeurs de médicaments aient tendance à se préoccuper davantage d’un sous-ensemble qui comprend le régime alimentaire, l’utilisation concomitante de médicaments et les habitudes tabagiques.

l’interaction entre les aliments et les médicaments est une préoccupation majeure pour certains types de médicaments, car certains aliments peuvent modifier la pharmacocinétique (PK) de certains médicaments d’une manière qui peut affecter la sécurité des patients et/ou l’efficacité des médicaments. Le jus de pamplemousse est un exemple bien connu d’un aliment qui peut affecter la pharmacocinétique.,

de plus, comme les patients souffrent souvent de plus d’une maladie, ils peuvent prendre des médicaments concomitants pour traiter plusieurs maladies. Ceci est important en raison des interactions médicamenteuses potentielles, y compris les impacts sur l’exposition, l’innocuité et l’efficacité des médicaments. Cela s’applique non seulement aux médicaments sur ordonnance, mais aussi si un patient prend un médicament en vente libre (p. ex., prendre un antihistaminique pour un rhume pourrait inhiber le métabolisme du médicament).

Le tabagisme peut parfois affecter la pharmacodynamie et / ou la pharmacodynamie des médicaments., Par exemple, certains composés de la fumée de tabac sont de puissants inducteurs d’enzymes métabolisant les médicaments et peuvent donc augmenter le métabolisme de certains médicaments (y compris la caféine). Le tabagisme peut également affecter l’efficacité des médicaments et augmenter les risques pour la sécurité.

prédire la sensibilité d’un médicament aux facteurs intrinsèques et extrinsèques

Les facteurs intrinsèques et extrinsèques peuvent avoir des effets marqués sur l’innocuité et / ou l’efficacité de certains médicaments et maladies, tandis que d’autres restent largement inchangés. Alors, est-il un moyen de prédire si votre médicament est susceptible d’être affecté?,

Les lignes directrices E5 du Conseil International d’Harmonisation (ICH) résument un certain nombre de propriétés qui rendent un médicament plus susceptible d’être sensible à l’influence de facteurs intrinsèques et extrinsèques.,

• PK non linéaire
• courbe PD abrupte (efficacité et innocuité)
• gamme thérapeutique étroite
• métabolisme élevé, en particulier via une voie unique
• métabolisme par des enzymes ayant des polymorphismes génétiques connus
• Administration en prodrogue
• variation inter-sujet élevée de la biodisponibilité
• faible biodisponibilité
• probabilité élevée d’utilisation avec médicaments concomitants

considérations pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et exposition-réponse

l’information la plus palpable pour tout médicament est la façon dont le patient réagit au traitement., Cela inclut à la fois les effets souhaitables et indésirables qu’un médicament peut causer. La réponse des patients à diverses doses de médicament est capturée dans la pharmacocinétique et la relation exposition-réponse pour un médicament spécifique. Exposition-réponse examine la relation entre la dose/concentration du médicament et la réponse, ce qui comprend les paramètres d’innocuité et d’efficacité.

pour la plupart des médicaments, il existe une variabilité interindividuelle marquée de l’exposition aux médicaments après leur administration qui peut être liée à des facteurs intrinsèques et extrinsèques. Cela inclut non seulement la variabilité des concentrations maximales observées (c.-à-d.,, Cmax), mais aussi l’exposition au médicament au fil du temps (c.-à-d., la zone sous la courbe de concentration par rapport au temps ou AUC). Cela signifie que lorsque le même schéma posologique est donné à de nombreuses personnes au sein de la population, certains ont de faibles concentrations et être moins susceptibles de répondre tandis que d’autres peuvent avoir des concentrations élevées et peuvent être plus susceptibles d’avoir un effet indésirable.

comme pour la pharmacocinétique, les relations entre les concentrations dans le sang et la réponse à la MP (c.-à-d. les changements physiologiques causés par le médicament) peuvent varier d’un individu (ou d’une population) à l’autre., Les effets de la MP sont généralement influencés par des facteurs intrinsèques et extrinsèques. Ainsi, même si les concentrations sont similaires dans un groupe de patients, la sécurité et l’efficacité peuvent différer en raison de différences dans les récepteurs des patients ou dans les interactions entre les médicaments au niveau du récepteur.

étant donné que les différences dans l’exposition et la réponse aux médicaments peuvent avoir de graves conséquences sur l’innocuité et l’efficacité des médicaments, il est important de comprendre les sources de variabilité PK / PD et de tenir compte de ces informations lors de la formulation de recommandations posologiques., La modélisation et la simulation de la PK et de la PK/PD des populations sont parmi les méthodes les plus largement acceptées et les plus efficaces pour comprendre cette variabilité et ce qu’elle signifie pour la pratique clinique. Ces activités devraient commencer avant la Phase 1 et continuer à être mises à jour tout au long du développement du médicament.

Au cours du développement précoce du médicament, les critères d’inclusion/exclusion sont plus stricts, alors qu’au cours de la Phase 3, les critères d’inclusion/exclusion ont tendance à être plus souples., Ce relâchement tend à augmenter la variabilité inter-sujets et fournit un ensemble de données riche où les effets des facteurs intrinsèques et extrinsèques sur la pharmacocinétique du médicament et la relation exposition-réponse peuvent être évalués. Cette information peut aider les développeurs de médicaments à comprendre si la dose sera appropriée dans différentes sous-populations de patients.

Considérations relatives à la conception de l’étude

à mesure que les programmes de développement de médicaments deviennent de plus en plus mondiaux, il faut tenir compte de la variabilité de l’exposition et de la réponse aux médicaments résultant de facteurs ethniques intrinsèques et extrinsèques., Cela est vrai si un promoteur planifie des essais cliniques multirégionaux (MRCT) ou s’il souhaite soumettre une demande d’autorisation de mise sur le marché dans plusieurs pays ou dans un seul pays où il existe une hétérogénéité ethnique significative (p. ex., États-Unis).,gamme dans les études dose-réponse

Conclusions

toutes les personnes ne répondent pas au même médicament à la même dose avec la même efficacité et la même tolérance., Les facteurs intrinsèques et extrinsèques sont à l’origine de la variabilité inter-individuelle et au niveau de la population et peuvent avoir des effets marqués sur la PK, la MP et la relation exposition-réponse. En raison de cette variabilité, une attention particulière devrait être accordée à l’impact potentiel des facteurs intrinsèques et extrinsèques, en particulier lorsque les propriétés du médicament rendent ces impacts plus probables. Pour certaines sous-populations, il peut être nécessaire d’apporter des ajustements posologiques ou même d’envisager des thérapies alternatives pour assurer la sécurité des patients et une réponse thérapeutique adéquate.,

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références clés et lectures complémentaires

1. ligne directrice tripartite harmonisée ICH. Renseignements sur la Dose-réponse à L’appui de l’enregistrement des médicaments E4. 1994.
2. ligne directrice tripartite harmonisée ICH. Facteurs ethniques dans L’acceptabilité des données cliniques étrangères E5 (R1). 1998.
3. directives de la FDA pour L’industrie., E5-facteurs ethniques dans l’acceptabilité des données cliniques étrangères – Questions et réponses. 2006.
4. directives de la FDA pour L’industrie et le personnel de la FDA. Collecte de données sur la Race et l’ethnicité dans les essais cliniques guide à l’intention du Personnel de L’industrie et de la Food and Drug Administration. 2016.
5. ligne directrice harmonisée ICH. Principes généraux pour la planification et la conception d’essais cliniques multirégionaux. 2017.