différencier la néphrite interstitielle aiguë des lésions tubulaires aiguës: un défi pour les cliniciens

résumé

contexte: la différenciation des étiologies des lésions rénales aiguës (ICA) est essentielle pour déterminer le déroulement des soins dans la pratique clinique., Par exemple, la néphrite interstitielle aiguë (AIN) nécessite le retrait du médicament incriminé et un traitement immunosuppresseur, tandis que la lésion tubulaire aiguë (ATI) n’a aucun traitement spécifique à la maladie. Ne pas distinguer L’AIN de l’ATI en temps opportun peut entraîner une fibrose rénale et une maladie rénale chronique. Dans cette revue, nous discutons des tests actuels et de nouveaux biomarqueurs pour distinguer L’ATI de L’AIN., Résumé: dans une étude de cohorte prospective de 32 participants atteints d’AIN et 41 atteints d’ATI, les caractéristiques cliniques et actuelles, les tests de laboratoire n’ont pas permis de faire une distinction suffisante entre les 2 sous-populations d’AKI. Les résultats de notre cohorte sont conformes à notre examen de la littérature. Compte tenu des limites des caractéristiques cliniques et des évaluations en laboratoire, la pratique clinique repose sur la biopsie rénale pour le diagnostic histologique, ce qui n’est pas toujours possible et est associé à des complications hémorragiques dans les populations à risque élevé., De plus, le diagnostic histologique est sujet aux erreurs d’échantillonnage et à la variabilité entre les évaluateurs. Dans l’intérêt d’identifier un nouveau biomarqueur, nous avons comparé les niveaux urinaires et plasmatiques de cytokines dans les voies Th1, Th2 et Th9, qui ont été impliquées dans la pathogenèse de L’AIN. Le TNF-α et l’interleukine-9 urinaires étaient plus élevés chez les participants à L’AIN que chez les témoins de l’ATI et ont aidé à distinguer L’AIN de l’ATI (surface sous la courbe 0,83 ). Messages clés: la différenciation entre L’AIN et L’ATI chez les patients atteints d’AKI à l’aide des tests actuellement disponibles est difficile., Le TNF-α urinaire et l’interleukine-9 peuvent aider les cliniciens à séparer L’AIN de l’ATI.

© 2019 S. Karger AG, Bâle

Introduction

Les lésions rénales aiguës (ICA) sont un groupe de maladies caractérisées par une perte de la fonction rénale. Un défi majeur dans la prise en charge clinique des patients atteints D’ICA est de différencier ses étiologies sous-jacentes telles que les lésions tubulaires aiguës (ATI) et la néphrite interstitielle aiguë (AIN). La différenciation en temps opportun entre ces étiologies de L’AKI est critique en raison des différences dans leur gestion. ATI n’a pas de traitements spécifiques à la maladie., Cependant, L’AIN est traité par le retrait du médicament incriminé et par un traitement immunosuppresseur. L’incapacité de reconnaître et de traiter rapidement L’AIN pourrait entraîner une fibrose, des lésions rénales permanentes et une progression vers une maladie rénale chronique (IRC) .

dans le présent rapport, nous examinons les données d’études publiées évaluant les caractéristiques cliniques et les tests diagnostiques qui pourraient aider un clinicien à différencier les AIN et les ATI., En outre, nous présentons les données d’une étude prospective et observationnelle de participants ayant subi une biopsie rénale pour évaluation de L’AKI entre 2015 et 2018 dans 2 hôpitaux affiliés à L’Université Yale . Nous discutons des caractéristiques cliniques, des tests traditionnels (éosinophiles sanguins, analyse d’urine et microscopie urinaire), des caractéristiques histologiques et de nouveaux biomarqueurs pour différencier L’AIN de l’ATI.,

Caractéristiques cliniques

en raison des caractéristiques cliniques variables, de la période latente de présentation de la maladie et du degré variable de dysfonctionnement rénal, L’AIN est souvent confondue avec d’autres maladies rénales telles que L’AI ou L’IRC progressive. Il y a quelques décennies, L’apparition de L’AIN était principalement due à des médicaments tels que les antibiotiques bêta-lactamines et les médicaments contenant du soufre et le patient présentait un début aigu ou sub-aigu de caractéristiques allergiques telles que fièvre, éruption cutanée et éosinophilie quelques jours après le début du médicament., Récemment, cependant, d’autres classes de médicaments telles que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les agents d’immunothérapie du cancer sont devenues des causes courantes d’AIN. AIN de ces médicaments ne présentent pas les mêmes caractéristiques allergiques et la présentation clinique est prolongée. En fait, la triade classique de fièvre, d’éruption cutanée et d’éosinophilie n’a été rapportée que dans 10% des cas D’AIN induits par des antibiotiques, et ces caractéristiques n’étaient présentes dans aucun des cas d’AIN induits par des IPP ., De plus, les cas D’AIN induits par ces nouvelles classes de médicaments ont des périodes de latence significativement plus longues que les cas causés par des antibiotiques bêta-lactamines ou des médicaments contenant du soufre. Par exemple, des études ont démontré que L’AIN survient 8 à 15 jours après l’initiation de l’antibiotique, 76 jours après l’initiation des anti-inflammatoires non stéroïdiens et 234 jours après l’initiation de L’IPP . Cette apparition clinique subaiguë à chronique d’un dysfonctionnement rénal dans L’AIN peut être cachée sous l’histoire naturelle d’une IRC progressive, retardant le diagnostic et le traitement de L’AIN., Dans une étude D’AIN prouvée par biopsie, seulement la moitié des participants ont présenté une forte augmentation de la créatinine sérique en 48 h à 7 jours (AKI), alors que plus de 90% ont présenté une augmentation de la créatinine sérique sur une période plus longue de <3 mois (maladie rénale aiguë) .

Tests diagnostiques non invasifs

Il n’existe pas de test diagnostique fiable et non invasif pour le diagnostic clinique de L’AIN. Le test d’éosinophilie urinaire était autrefois considéré comme un test diagnostique de L’AIN., Cependant, une étude récente a montré que la sensibilité et la spécificité des tests éosinophiles urinaires étaient respectivement de 31 et 68%, ce qui indique que ce test ne pouvait pas différencier de manière fiable L’AIN des autres causes d’AKI . Les éosinophiles urinaires ont été trouvés non seulement dans L’AIN, mais aussi dans les cas de glomérulonéphrite, de maladie athéroembolique, de myélome multiple et parfois dans les cas d’ATI. Un autre test clinique intéressant pour le diagnostic de L’AIN est l’examen des sédiments urinaires pour la pyurie stérile et les coulées de globules blancs. Cependant, une série de cas dans L’AIN a montré que seulement 15% avaient des coulées de globules blancs ., De plus, l’étude n’a pas évalué la présence de ces moulages dans d’autres causes d’AKI, et cette méthode n’a pas été systématiquement évaluée. Bien que des marqueurs de lésion et de dysfonctionnement tubulaires tels que la protéinurie de bas grade et des taux élevés de lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles biomarqueurs dans l’urine soient présents dans L’AIN, ceux-ci ne sont pas spécifiques à L’AIN et sont également élevés dans d’autres causes d’AKI, notamment dans L’ATI ., Le balayage au Gallium-67 a été proposé comme test de L’AIN pour détecter l’inflammation dans le tissu rénal; une étude a montré que ce test avait une surface sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (ASC) de 0,75 pour le diagnostic de L’AIN, bien que moins d’un tiers des patients de cette étude aient subi une biopsie rénale pour confirmer le diagnostic .

résultats de L’étude de L’AIN de Yale

Nous avons comparé diverses caractéristiques cliniques, de laboratoire, de jauge d’urine et de microscopie entre L’AIN éprouvé par biopsie et l’ATI (Tableau 1)., La plupart des caractéristiques cliniques étaient comparables entre L’AIN et L’ATI, à l’exception de la cirrhose qui n’était présente que chez les patients atteints d’ATI. Les caractéristiques de laboratoire étaient également comparables entre L’AIN et L’ATI, y compris le degré de dysfonctionnement rénal, les taux d’éosinophiles dans le sang et l’albumine dans l’urine. Cependant, les patients atteints D’AIN avaient tendance à avoir des taux d’hémoglobine inférieurs. Les caractéristiques de la jauge d’Urine étaient également comparables entre les 2 groupes, y compris les niveaux d’estérase leucocytaire de la jauge., Les participants à L’AIN avaient tendance à avoir plus d’urine alcaline malgré des taux de bicarbonate sérique légèrement inférieurs, ce qui peut indiquer un dysfonctionnement tubulaire décrit avec L’AIN. On pense souvent que la microscopie urinaire est cruciale pour différencier L’AIN de l’ATI. Cependant, l’examen des sédiments urinaires dans chaque cas par un néphrologue qualifié n’a révélé aucune différence significative entre les 2 maladies. Compte tenu de ces résultats, il n’est pas surprenant qu’un examen des dossiers médicaux ait révélé que le diagnostic prébiopsie du clinicien avait une ASC faible pour le diagnostic AIN post-biopsie (0,58 ).

Histologie

En l’absence de biomarqueur non invasif, le diagnostic de L’AIN repose sur la réalisation d’une biopsie pour obtenir du tissu rénal en vue d’un diagnostic histologique. Les résultats typiques de L’AIN sont principalement dans le tubulointerstitium. L’AIN est caractérisé par l’infiltration de lymphocytes, de macrophages et d’éosinophiles dans l’interstitium rénal. Cela s’accompagne également de la présence de cellules inflammatoires dans les tubules rénaux (« tubulite”)., Les lésions tubulaires et la fibrose interstitielle accompagnent souvent cet infiltrat inflammatoire. Dans notre étude, nous avons noté que les pathologistes étaient plus susceptibles de diagnostiquer L’AIN si les biopsies présentaient une gravité plus élevée d’infiltrat lymphocytaire interstitiel, de tubulite et d’éosinophiles (Tableau 2). Sur les 79 cas avec AIN sur l’interprétation officielle de biopsie, tous les 3 pathologistes ont convenu du diagnostic dans 32 cas (41%) et 2 sur 3 ont accepté dans 23 cas (29%). Dans 24 (30%) cas d’AIN sur rapport officiel de biopsie, la majorité des pathologistes ont reclassé le diagnostic comme non AIN., Les pathologistes étaient plus susceptibles de classer une biopsie comme AIN lorsqu’elle était inscrite comme premier diagnostic numérique sur le rapport officiel de biopsie (55%) que lorsqu’elle était inscrite comme deuxième ou troisième (27%; p = 0,01). Nous avons noté un accord inter-évaluateur modeste et une statistique kappa parmi les pathologistes pour le diagnostic de L’AIN (accord 63-70%, Fleiss kappa = 0,35). Un tel degré d’accord modeste n’est pas unique à L’AIN; un mauvais accord entre les évaluateurs a également été noté dans d’autres pathologies rénales et représente un défi pour l’interprétation par le clinicien d’un rapport de biopsie .

nouveaux biomarqueurs

les biopsies rénales pour les diagnostics histologiques présentent des risques pour les patients atteints d’ICA et peuvent ne pas être réalisables chez certaines personnes présentant un risque accru de saignement . Le retard de diagnostic qui en résulte entraîne une fibrose croissante et 40 à 60% des cas de progression de L’AIN vers L’IRC . En conséquence, de nouveaux biomarqueurs non invasifs sont nécessaires pour diagnostiquer L’AIN. Des études antérieures ont montré que les cellules T CD4 + jouent un rôle important dans la pathogenèse de L’AIN ., Sur la base des données préliminaires, nous avons sélectionné 12 cytokines dans les voies Th1 (interféron-γ, IL-2, Il-12), Th2 (IL-4, IL-5, Il-13) et Th9 (il-9), ainsi que d’autres cytokines généralement inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10) et comparé les taux urinaires et plasmatiques de ces cytokines entre AIN et ATI. Nous avons constaté que le TNF-α et l’interleukine-9 urinaires étaient plus élevés chez les patients AIN que chez les témoins ATI (Fig. 1a), alors que les autres cytokines urinaires ou plasmatiques n’étaient pas systématiquement associées à L’AIN. Ces 2 biomarqueurs urinaires avaient une ASC de 0,83 (0,73–0,92) pour le diagnostic AIN., Nous avons également testé 2 seuils d’il-9 urinaire: le premier correspondant à la valeur médiane de la cohorte (0,41 ng/g) et le second correspondant aux valeurs supérieures de 15% (2,53 ng/g). Dans les figures 1a et b, Nous montrons comment les tests d’il-9 dans l’urine peuvent aider à éviter une biopsie rénale à diverses probabilités de PRÉBIOPSIE de L’AIN. Par exemple, si la probabilité prébiopsie de AIN est de 0,25, une valeur inférieure à 0,41 peut exclure le diagnostic de AIN (probabilité post-test 0,07), alors qu’une valeur supérieure à 2,53 peut exclure le diagnostic (probabilité post-test à 0,84)., Une valeur entre ces 2 seuils nécessiterait probablement une biopsie rénale pour le diagnostic.

Conclusions

La différenciation entre L’ATI et L’AIN, 2 étiologies courantes de L’AKI, est difficile pour les cliniciens en raison de l’absence d’un test diagnostique fiable et non invasif. Établir le diagnostic de L’AIN nécessite une biopsie rénale pour obtenir des tissus pour le diagnostic histologique, ce qui comporte des risques et peut ne pas toujours être faisable. De nouveaux biomarqueurs tels que le TNF-α urinaire et l’interleukine – 9 peuvent être en mesure de différencier L’AIN de L’ATI., Cependant, avant une application clinique plus large, d’autres études sont nécessaires pour valider nos résultats dans des cohortes externes, chez des patients atteints D’ICA qui ne sont pas envisagés pour une biopsie et chez des patients qui n’ont pas D’ICA mais qui présentent néanmoins un risque élevé d’AIN (p. ex., utilisateurs d’IPP et d’agents d’immunothérapie). De plus, une biopsie rénale peut encore être nécessaire lorsque les résultats des biomarqueurs sont équivoques ou pour obtenir des informations pronostiques telles que le degré de fibrose qui peuvent guider le traitement. Enfin, ces biomarqueurs doivent être liés aux résultats des patients et à la réponse au traitement.,

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier les participants à l’étude Yale biopsy, sans qui cette étude n’aurait pas été possible.

déclaration de divulgation

C. R. P. et D. G. M. sont nommés Inventeurs dans un brevet provisoire numéro 62/716,465 intitulé « System and methods for diagnosing AIN. »

sources de financement

Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (K23dk117065 à D. G. M., P30DK079310 à D. G. M. et C. R. P.; UG3-DK114866 à CRP)., Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne reflète pas nécessairement les opinions ou les politiques du Ministère de la santé et des Services sociaux, et la mention de noms commerciaux, de produits commerciaux ou d’organisations n’implique pas l’approbation du gouvernement américain.

contributions des auteurs

C. R. P. et D. G. M. remplissent les critères de L’ICMJE pour la paternité de L’auteur et assument l’entière responsabilité de l’examen.

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