History

Diethylstilbestrol fournit plusieurs illustrations de la façon dont les sociétés font face aux risques de dommages causés par un médicament. Sous différents noms de marque, le diéthylstilbestrol a été administré à un large éventail de patients pendant de nombreuses années, principalement des femmes enceintes et des hommes vieillissants atteints d’un cancer de la prostate., L’histoire de la maladie iatrogène à la suite de l’utilisation de diéthylstilbestrol chez les femmes enceintes montre que les patients peuvent jouer un rôle important dans la légitimité de la recherche et la publication de données sur les effets nocifs d’un médicament.

Le diéthylstilbestrol a été administré aux femmes enceintes dans de nombreux pays, principalement dans les années 1940 à 1970, dans la croyance erronée qu’il préviendrait une fausse couche et fournirait des bébés forts et en bonne santé ., La demande de mise sur le marché du diéthylstilbestrol aux États-Unis a été la première demande de nouveau médicament soumise à la FDA peu de temps après l’adoption de la Food, Drugs, and Cosmetics Act de 1938; l’autorisation a été accordée, bien que le diéthylstilbestrol ait déjà été identifié comme cancérogène chez les animaux . Le diéthylstilbestrol était particulièrement populaire dans certaines maternités en Amérique du Nord, au service des femmes de la classe moyenne et de la classe moyenne supérieure, et aux Pays-Bas, où le gynécologue de la Reine l’a promu. Dans d’autres pays, il était dispensé par des centres de maternité de santé publique.,

aux États-Unis, des preuves montrant qu’il était inefficace aux fins prévues sont apparues dans les années 1950. cependant, les conclusions basées sur des expériences sur des animaux, ainsi qu’un essai clinique contrôlé en double aveugle majeur, sont restées ignorées , en partie parce que les médecins prescripteurs faisaient confiance à leur loyauté collégiale plus que des données qui jetaient implicitement un doute sur leur pratique.,

en 1971, une forme rare de cancer agressif dans le vagin des jeunes filles a été attribuée à l’exposition des filles au diéthylstilbestrol in utero dans un rapport basé sur une étude cas-témoins de huit jeunes femmes, dont deux étaient décédées, au Massachusetts General Hospital . Il était déjà clair de cette petite étude que la surveillance des jeunes femmes exposées au diéthylstilbestrol sauverait des vies. Cependant, des mois et même des années devaient s’écouler avant que la découverte ne conduise à une action publique, à des moments différents dans différents pays., Ce n’est qu’après 5 mois, lorsque le risque de cancer chez les patients exposés au diéthylstilbestrol a été présenté lors d’audiences au Congrès américain, QUE LA FDA a réagi. L’administrateur de la FDA a ensuite annoncé que les produits diéthylstilbestrol devaient être étiquetés avec un avertissement indiquant que le diéthylstilbestrol était contre-indiqué pendant la grossesse et ne devait pas être administré aux femmes enceintes en raison du risque de cancer chez la progéniture .

Les organismes de réglementation des médicaments dans d’autres pays où le diéthylstilbestrol avait également été couramment utilisé pendant la grossesse ont retardé l’action., Aux Pays-Bas, la première modification de l’étiquetage pour inclure un avertissement aux médecins que le diéthylstilbestrol administré aux femmes enceintes pourrait nuire au fœtus a été mise en œuvre en 1972. Une modification similaire de l’étiquetage a été introduite en France en 1977. Dans de nombreux autres pays, la nouvelle que certaines filles de femmes qui avaient pris du diéthylstilbestrol pendant la grossesse risquaient de développer un cancer potentiellement mortel a été passée en silence.,

en Grande-Bretagne, la communauté médicale a été alertée des risques par un éditorial du British Medical Journal en 1971, mais ce n’est qu’en 1973 que le Comité de sécurité des médicaments a déconseillé l’utilisation du diéthylstilbestrol pendant la grossesse . En Grande-Bretagne, les médicaments n’étaient généralement pas étiquetés avec des informations sur leur contenu, ni avec des avertissements de risque jusqu’à bien dans les années 1990; ainsi, les patients étaient tenus dans l’ignorance. Aucune mesure n’a encore été prise en Grande-Bretagne pour alerter le public sur la nécessité d’une surveillance médicale des femmes qui ont été exposées au diéthylstilbestrol in utero.,

on estime qu’aux États-Unis, aux Pays-bas et en France, le diéthylstilbestrol a été administré à plus de 5,3 millions de femmes enceintes, et on sait qu’il a été administré à des femmes enceintes dans la plupart des régions du monde. Des cas uniques de carcinome vaginal à cellules claires de nombreux pays sont connus, mais des études systématiques n’ont pas été menées partout.

on estime qu’une jeune femme sur mille exposée au diéthylstilbestrol avant la naissance risque de développer un adénocarcinome vaginal à cellules claires ., L’exposition au diéthylstilbestrol in utero a également une gamme d’autres effets sur les femmes exposées, y compris des malformations des organes reproducteurs et des difficultés de conception et de porter une grossesse à terme. Certains des hommes exposés au diéthylstilbestrol in utero présentent des malformations urogénitales et un risque accru de cancer des testicules .

la plupart des femmes qui soupçonnaient qu’elles avaient pris du diéthylstilbestrol devaient apprendre les problèmes des médias, et elles devaient deviner que leurs filles pourraient être à risque de développer un cancer., Lorsqu’elles ont essayé de savoir si elles avaient reçu du diéthylstilbestrol pendant la grossesse, de nombreuses femmes ont constaté que leurs obstétriciens n’étaient pas disposés à leur donner accès à leur propre dossier médical. Dans un rapport d’une enquête nationale américaine visant à localiser les femmes enceintes qui avaient reçu du diéthylstilbestrol au cours de 1940-72, les enquêteurs se sont plaints que dans certaines cliniques, ils avaient rencontré des difficultés extrêmes pour accéder aux dossiers ., Les femmes qui ont été exposées au diéthylstilbestrol disent parfois que jamais autant de dossiers médicaux auraient été perdus par le feu et l’inondation, comme quand ils ont demandé l’accès à des dossiers qui pourraient documenter l’utilisation du diéthylstilbestrol pendant la grossesse.

de nombreux médecins n’ont pas remarqué ou n’ont pas tenu compte des avertissements au début des années 1970 sur les risques de donner du diéthylstilbestrol aux femmes enceintes. Aussi tard que 1974, selon un auteur, quelque 11 000 prescriptions de diéthylstilbestrol à utiliser pendant la grossesse ont été écrites aux États-Unis ., En 1976, il a été observé que le diéthylstilbestrol a été administré à des femmes enceintes sans méfiance dans plusieurs pays d’Amérique latine . Dans d’autres pays, les réponses des médecins prescrivant des rapports qui liaient l’utilisation de diéthylstilbestrol pendant la grossesse avec des risques de cancer chez leurs filles étaient encore plus lentes. La dernière prescription documentée de diéthylstilbestrol en Europe était en Espagne en 1983 .,

Les premiers lots de matériel éducatif pour les médecins, avec des avertissements et des conseils concernant les soins de santé pour les femmes qui avaient été exposées au diéthylstilbestrol, ont été distribués aux États-Unis en 1971, aux Pays-Bas en 1974 et en France en 1989. Aucun matériel de ce type n’a été distribué en Grande-Bretagne.

aux États-Unis, les mères qui avaient pris du diéthylstilbestrol ont formé une organisation, DES Action, pour informer le public des risques et alerter les mères exposées que leurs filles avaient besoin d’examens médicaux réguliers, afin que le développement potentiel de la tumeur soit détecté tôt., Grâce à DES Action, ils se sont également mutuellement soutenus lors de litiges contre les fabricants et ont agi politiquement pour s’assurer que les soins de santé seraient disponibles pour leurs filles. Des groupes D’Action en dehors des États-Unis ont été formés en Australie, en Belgique, au Canada, en France, en Grande-Bretagne, en Italie, en Irlande et aux Pays-Bas. DES Action était encore dans les années 1990 un moteur principal dans l’obtention de ressources pour la recherche et le suivi des femmes qui avaient été exposées au diéthylstilbestrol, et dans la promotion de programmes éducatifs pour ces femmes et pour les professionnels de la santé.,

des Initiatives de chercheurs en médecine, de DES Action et du Public Citizen’s Health Research Group ont obtenu des fonds aux États-Unis pour la recherche médicale sur la prévalence du cancer et d’autres effets chez les jeunes femmes qui avaient été exposées in utero, et finalement aussi chez les hommes. L’Institut national américain pour les Sciences de la santé environnementale (NIEHS) a été l’un des centres d’études toxicologiques des effets du diéthylstilbestrol., Une quantité importante de recherches sur les effets du diéthylstilbestrol—des expériences sur des animaux ainsi que des études épidémiologiques—a produit un ensemble précieux de connaissances sur la façon dont les hormones affectent le développement du fœtus et préparent l’individu à la maladie plus tard dans la vie.

comme dans le cas de la thalidomide, l’engagement émotionnel évoqué par les dommages causés par le diéthylstilbestrol pendant la grossesse a conduit à une action engagée. Certains médecins ont consacré une grande partie de leur carrière à découvrir pourquoi et comment le diéthylstilbestrol a produit des effets indésirables., La colère suscitée par les dommages causés par le diéthylstilbestrol a incité les patients à s’engager à prévenir d’autres dommages en s’engageant dans une action politique et en obtenant une réponse efficace des législateurs et des administrateurs gouvernementaux. Malgré l’abandon du diéthylstilbestrol pendant la grossesse pour avortement habituel ou menacé, ses effets tardifs continuent d’être signalés. Essentiellement, la progéniture féminine de ces grossesses a tendance à développer des changements vaginaux (adénose, avec ectropion cervical) à l’adolescence ou à l’âge adulte et ceux-ci peuvent ensuite donner lieu à un adénocarcinome à cellules claires., Alors que les carcinomes sont un événement tardif et peu fréquent, même chez les sujets exposés, l’adénose vaginale cervicale est fréquente, l’incidence étant probablement d’environ 30% . Le risque tumoral estimé n’est que de 0,14 à 1,4 pour 1000 sujets exposés au diéthylstilbestrol, mais comme jusqu’à 6 millions de fœtus ont été exposés au diéthylstilbestrol entre 1940 et 1970, le nombre total de personnes touchées d’une manière ou d’une autre peut être très élevé. Il y a aussi une forte incidence de troubles de la fertilité chez ces filles, et leurs propres grossesses ont apparemment de grandes chances de ne pas aller normalement à terme ., Des changements analogues ont été trouvés chez la progéniture mâle . Comme dans le cas de la thalidomide, un élément important pour déterminer la cause et l’effet était la nature caractéristique du défaut: la pathologie vaginale se produit spontanément mais est très inhabituelle. Un problème majeur a été le fait que le défaut n’est généralement reconnaissable que de nombreuses années après la naissance, période à laquelle l’histoire du traitement initial peut être difficile ou impossible à reconstruire., Même aujourd’hui, le matériel n’est pas homogène et une analyse statistique stricte de certaines des données épidémiologiques a été prétendument pointée vers une série de lacunes. Cela ne remet pas en cause la conclusion claire que le médicament est effectivement responsable des effets décrits .,

Les études épidémiologiques sur les complications de l’utilisation du diéthylstilbestrol pendant la grossesse produiront certainement de nouvelles données au fil du temps: la plupart des données continueront probablement à provenir des États-Unis et des Pays-Bas, où le diéthylstilbestrol était beaucoup plus largement utilisé pour traiter l’avortement habituel ou menacé qu’ailleurs. En France, 150 000 à 200 000 grossesses ont été concernées; aux Pays-Bas, avec une population beaucoup plus faible, 180 000 à 380 000 femmes enceintes ont été traitées au diéthylstilbestrol jusqu’en 1976.