qu’est-ce que la LEMP et quelles en sont les causes?
Au Mellen Center, nous pouvons voir la LEMP chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP) qui sont positifs au virus JC (JCV) et qui suivent des traitements modificateurs de la maladie connus pour augmenter le risque de LEMP, en particulier le natalizumab. La leucoencéphalopathie multifocale Progressive (LEMP) est une infection cérébrale rare mais grave causée par le virus JC (JCV)., On estime qu’au moins 50% de la population générale a été exposée au JCV, mais l’infection est généralement asymptomatique chez les personnes immunocompétentes.1, 2 cependant, chez les patients immunodéprimés, y compris ceux qui prennent certaines thérapies modificatrices de la sclérose en plaques (DMT), le JCV peut muter et infecter le cerveau, en particulier les cellules oligodendrogliales, et entraîner une LMP. D’autres manifestations possibles du système nerveux central du JCV comprennent la neuronopathie à cellules granulaires cérébelleuses, l’encéphalopathie et la méningite.3, 4
quand un clinicien qui s’occupe d’un patient atteint de SEP devrait-il soupçonner une LMP?,
la LEMP doit être suspectée chez les patients atteints de SEP présentant de nouvelles lésions caractéristiques à L’IRM ou des symptômes neurologiques progressifs sub-aigus (évoluant au fil des semaines ou des mois) dans le cadre de médicaments immunosuppresseurs connus pour augmenter le risque de LEMP. La LEMP doit être envisagée chez les patients qui développent des lésions atypiques de la SEP ou de nouvelles lésions typiques de la SEP pendant le traitement par natalizumab., Les symptômes cliniques de la LEMP peuvent varier considérablement d’un patient à l’autre et peuvent inclure une faiblesse, des paresthésies, des changements cognitifs ou comportementaux, un dysfonctionnement de la démarche, des difficultés d’élocution/de langage, des anomalies du champ visuel ou des convulsions. Cependant, la LEMP peut être asymptomatique pendant de nombreux mois avant la présentation clinique avec de nouvelles lésions à L’IRM, de sorte que les patients doivent être surveillés de près par IRM et subir une ponction lombaire pour PCR JCV en cas de suspicion de LEMP.,
anticorps anti-JCV positif
En cas de suspicion de LEMP, les cliniciens devraient conserver le DMT en attendant une évaluation plus approfondie, en fonction du niveau de suspicion. Un clinicien peut répéter une IRM cérébrale en 1 mois si une nouvelle lésion sous-corticale se développe, mais une évaluation immédiate ultérieure avec ponction lombaire pour PCR JCV est raisonnable en fonction de l’état des anticorps JCV du patient et de ses antécédents cliniques. Bien que les tests sériques d’anticorps JCV puissent aider à évaluer le risque de LEMP, ils n’indiquent pas la présence ou l’absence de LEMP.
comment la LMP est-elle diagnostiquée?,
le diagnostic de LEMP dépend de l’intégration des preuves d’imagerie, cliniques et de laboratoire, car il n’y a pas un seul test qui établit un diagnostic de LEMP (Tableau 1).2
L’IRM cérébrale montre le plus souvent une ou plusieurs lésions hyperintenses T2 / FLAIR et hypointenses T1 impliquant la substance blanche sous-corticale et juxtacorticale (Figure 1). Jusqu’à la moitié des patients atteints de sclérose en plaques modifiant la LEMP associée au traitement présentent une légère amélioration de la jante avec l’administration de gadolinium, ce qui n’est pas rare au moment du diagnostic de LEMP.2, 6 lésions PML peuvent être multifocales ou unifocales., La nature dynamique des résultats de L’IRM peut contribuer au diagnostic, car la LEMP devient peu probable si les manifestations de l’IRM sont stables sur des semaines à quelques mois sur l’imagerie en série. La LMP et une réponse inflammatoire au virus entraîneront des changements dynamiques sur les images de MR, alors que les résultats statiques sont incompatibles avec cette maladie.
Figure 1 – Résultats IRM typiques de la LMP
L’examen du LCR fait partie intégrante de l’évaluation de la LMP, mais les méthodes de test PCR JCV du LCR ont une sensibilité variable., Le Cleveland Clinic Laboratory JCV PCR est un test d’envoi à la Mayo Clinic, qui signale une limite inférieure de détection de 10 copies/microlitre de LCR.7 un autre multiplex ultra-sensible JCV PCR est disponible via les National Institutes of Health.8 si la LMP est fortement suspectée et que la PCR JCV CSF Mayo Clinic est négative, il faut répéter la ponction lombaire pour la PCR ultra-sensible au NIH, ce qui nécessite des échantillons congelés. Le Laboratoire de la Cleveland Clinic ne gèle généralement pas le LCR à la réception, des instructions spécifiques sont donc nécessaires (voir Annexe).,
bien que le diagnostic puisse généralement être établi par des antécédents cliniques, une IRM et une analyse du LCR, une biopsie cérébrale est parfois obtenue lorsque le diagnostic de LEMP n’a pas été confirmé. Avant la biopsie, il est utile de répéter l’échantillonnage du LCR au moins une fois, à moins que le taux de progression ne suggère la nécessité d’échantillonner immédiatement le tissu dans le but de trouver un autre diagnostic. L’examen histopathologique du tissu cérébral confirmant la LMP démontrera une démyélinisation caractéristique, des astrocytes bizarres et des inclusions nucléaires oligodendrogliales observées avec la LMP., Ces résultats doivent être confirmés par une histopathologie spécifique ou une analyse moléculaire. La PCR tissulaire pour le JCV est également réalisée dans des échantillons de biopsie pour soutenir l’association de la lésion cérébrale avec le virus JC.,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab
Tissue PCR for JCV positive
What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,
dans le processus d’évaluation d’un patient suspecté de LEMP, d’autres étiologies à considérer incluent le Syndrome D’encéphalopathie réversible postérieure (PRES), la vascularite du SNC, la leucoencéphalite VZV, le néoplasme (métastases, gliomes et lymphomes), l’encéphalite HSV (en particulier dans le cadre de convulsions et de lésions du lobe temporal), l’encéphalite auto-immune et la rechute2
Quel est le traitement approprié pour la LEMP associée au natalizumab?
le Natalizumab doit être immédiatement arrêté et le patient doit être hospitalisé pour une plasmaphérèse urgente., La plasmaphérèse accélère la clairance du natalizumab, accélérant la restauration de la transmigration des leucocytes à travers la barrière hémato-encéphalique.9 un cycle de cinq échanges de 1,5 volume, effectués tous les deux jours, est recommandé pour s’assurer que les taux de natalizumab sont suffisamment réduits pour permettre la migration des lymphocytes dans le SNC. La gestion moderne de l’aphérèse utilise généralement des échanges de volume inférieur (c.-à-d. 1 volume), ce qui peut alors nécessiter plus d’échanges. Ces différences de protocole devraient être discutées avec la médecine de laboratoire., Les autres manifestations du SNC de l’infection par le JCV (neuronopathie à cellules granulaires cérébelleuses, méningite et encéphalite) doivent être traitées de la même manière.3, 4 cependant, l’impact de la plasmaphérèse sur les résultats à long terme est quelque peu flou.10-12
Quel est le traitement approprié pour la LMP dans le cadre d’autres DMT MS?
de rares cas de LEMP ont été rapportés avec l’utilisation d’autres DMT MS, indépendamment de l’utilisation du natalizumab et après celle-ci., Dans le cadre de la LMP associée aux anticorps monoclonaux (y compris le rituximab ou l’ocrelizumab), une plasmaphérèse doit être envisagée si la LMP est diagnostiquée dans les 2 mois suivant l’administration du médicament, mais les preuves à l’appui de la clairance accélérée du médicament ne sont pas aussi fortes qu’avec le natalizumab. Pour la LMP associée à d’autres DMT MS (y compris le fingolimod et le fumarate de diméthyle), l’arrêt immédiat de l’agent immunosuppresseur est recommandé. Si la LEMP est diagnostiquée dans le cadre du tériflunomide, un protocole d’élimination accélérée du médicament (par exemple, administration de charbon actif) doit être institué., Il n’existe aucune preuve à l’appui de l’utilisation D’IgIV ou de GM-CSF dans le traitement de la LMP. Cependant, dans les cas de LEMP associés aux anti-CD20, on pourrait envisager l’administration D’IgIV si un patient présente de faibles niveaux D’IgG. Cette stratégie de gestion s’applique également à d’autres manifestations du SNC de l’infection par le JCV.
quelles sont les preuves à l’appui de l’utilisation d’autres médicaments (mirtazapine, maraviroc et méfloquine) dans la prise en charge de la LEMP?
plusieurs médicaments ont démontré des effets in vitro contre la réplication du JCV et l’entrée cellulaire, y compris la mirtazapine et la méfloquine., Cependant, les preuves de leur efficacité clinique sont limitées.13, 14 Maraviroc, un antagoniste des récepteurs de la chimiokine CCR5, est supposé réduire L’IRIS associé à la LEMP, et est discuté plus loin.15 de ces médicaments, la mirtazapine semble être le plus prometteur, en particulier dans la LEMP associée au natalizumab.16 Compte tenu de son bénéfice potentiel de survie et de la faible probabilité d’effets secondaires autres que la somnolence, nous recommandons l’initiation de la mirtazapine 30 à 45 mg par jour, avec une dose maximale de 60 mg par jour (Tableau 2)., Nous ne recommandons pas l’utilisation courante de méfloquine pour le moment en raison d’effets secondaires psychotropes potentiels.,iv id= »291b65a558″>
* syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire
qu’est-ce que l’Iris et pourquoi devrions-nous nous en préoccuper?,
bien que la reconstitution immunitaire soit souhaitée pour la prise en charge de la LEMP et entraîne de meilleurs résultats, le Syndrome inflammatoire de Reconstitution immunitaire (IRIS) est une quantité potentiellement dangereuse d’inflammation aiguë et parfois fulminante dans le cerveau qui doit être traitée.14 IRIS suit généralement le retrait de l’immunosuppression et provoque une détérioration clinique associée à la réponse immunitaire du patient réagissant à l’infection JCV nouvellement reconnue dans le SNC. L’IRIS sévère est généralement caractérisé par une aggravation clinique et radiographique.,
approche du Mellen Center: diagnostic de la LMP& prise en charge
L’IRM cérébrale peut démontrer une amélioration du gadolinium au site des lésions de la LMP en raison de la dégradation de la barrière hémato-encéphalique due à la réponse inflammatoire. Le degré croissant d’activité inflammatoire observé avec L’IRIS laisse présager un mauvais pronostic et justifie donc un traitement.11, 14 plus précisément, la réponse immunitaire aux oligodendroglies infectées par le JCV est supposée blesser les oligodendroglies non infectées., Il est également important de considérer l’activité précoce de la SEP comme une possibilité dans les mois qui suivent la LEMP, mais dans les 6 mois suivant le diagnostic, les modifications de l’IRM sont probablement liées à la LEMP et/ou à L’IRIS.
Quel est le traitement de L’IRIS lié à la LEMP?
généralement, L’IRIS est géré avec de la méthylprednisolone intraveineuse pour supprimer la réponse immunitaire et donc son inflammation cérébrale potentiellement dangereuse. Étant donné la nécessité d’une reconstitution immunitaire pour contrôler l’infection par le JCV, l’équilibre entre la réponse immunitaire contre L’infection par le JCV et l’immunosuppression à l’IRIS modéré peut être difficile.,14 Si un patient atteint de LEMP développe des symptômes cliniques D’IRIS et que L’IRM confirme l’inflammation (c.-à-d. augmentation de l’hyperintensibilité T2, généralement avec amélioration du gadolinium), la méthylprednisolone IV doit être administrée (1G IV par jour pendant 3 jours). Une réévaluation clinique et IRM périodique doit être effectuée pour suivre la réponse au traitement, et la méthylprednisolone IV peut être répétée toutes les 4 semaines si nécessaire pour les manifestations cliniques de L’IRIS. Les modifications isolées de L’IRM sans aggravation clinique ne justifient pas nécessairement un changement dans la prise en charge.,
Le Maraviroc, un antagoniste des récepteurs de la chimiokine CCR5, est supposé réduire la sévérité de L’IRIS en diminuant le recrutement de lymphocytes CCR5 positifs dans le système nerveux central.14, 15 l’efficacité clinique du maraviroc n’a pas été établie, bien qu’il existe des rapports de cas suggérant un bénéfice potentiel.17, 18 Les effets secondaires potentiels comprennent l’hépatotoxicité, les infections et les réactions d’hypersensibilité cutanée, qui peuvent être graves. Nous recommandons de commencer maraviroc, 300mg deux fois par jour, au moment du diagnostic de LEMP.
quelles sont les complications courantes de la LMP?,
la dépression est fréquemment observée chez les patients qui développent une LMP et doit être traitée avec des antidépresseurs et une psychothérapie. Compte tenu du bénéfice antiviral potentiel de la mirtazapine, ceci est souvent considéré comme un traitement de première intention de la dépression. Des crises sont parfois observées, bien que pouvant être subtiles, en particulier si elles proviennent des lobes frontaux ou temporaux. Bien que certains cliniciens utilisent des médiations antiépileptiques à titre prophylactique, nous déconseillons généralement cette approche et ne commençons les médicaments antiépileptiques qu’après une crise confirmée.,
Quel est le pronostic de la LEMP secondaire aux traitements contre la SEP?
Si les patients peuvent surmonter l’infection initiale de la LEMP et l’IRIS subséquent, le pronostic à long terme est variable mais peut être bon. En général, les déficits neurologiques résiduels sont fréquents. Chez les patients atteints de LEMP associée au natalizumab, la survie globale est estimée à environ 75%.19, 20 les facteurs associés à un meilleur pronostic comprennent un âge plus jeune au moment du diagnostic et une incapacité antérieure à la LEMP plus faible. La reconnaissance précoce et le diagnostic de LEMP asymptomatique avec une prise en charge appropriée présagent également un meilleur pronostic.,19 cependant, la stabilité clinique prend généralement de 3 à 6 mois après le diagnostic de LEMP.20
annexe: procédures de laboratoire pour les tests PCR JCV des NIH
Si un clinicien souhaite envoyer un échantillon de LCR pour la PCR JCV ultrasensible au NIH, plusieurs étapes supplémentaires doivent être prises:
- Le Laboratoire de la Cleveland Clinic devrait recevoir l’instruction de congeler au moins une aliquote de 1 ml de LCR à la réception, et qu’il doit être congelé pour le transport
- la section commentaires doit être remplie par la phrase Epic smartphrase « .,nihjcv, » qui devrait être disponible pour tous les médecins du Centre Mellen. Cette phase intelligente contient toutes les informations nécessaires sur le test, la manipulation des échantillons et les instructions d’expédition.
- Un formulaire spécifique pour le NIH doit être rempli concernant les antécédents du patient et l’échantillon envoyé, et doit être envoyé au Laboratoire de la Cleveland Clinic avec l’échantillon. Ce formulaire est disponible sur le Cleveland Clinic Neurological Institute shared drive à « S:\NEURO\PUBLIC\Mellen JCV testing at NIH forms », ainsi que des instructions d’expédition détaillées pour l’échantillon.,
Remerciements:
Nous tenons à remercier le Dr David Clifford de L’Université Washington à St.Louis pour son implication dans le développement de cette approche Mellen.
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