Personalizované medicíny (také známý jako precision medicine) je dnes jedním z největších drogových rozvoj buzzwords. Určitě to vyvolává představivost-představu, že jednoho dne můžeme žít ve světě, kde jsou drogové režimy dokonale přizpůsobeny vlastní biologii jednotlivce. U některých druhů rakoviny, infekčních onemocnění a genetických onemocnění již tuto vizi realizujeme. Pro mnoho dalších nemocí by dosažení cílů personalizované medicíny mohlo být roky do budoucnosti.,

jádrem personalizované medicíny je základní zjištění, že ne všechny léky pracují ve stejné dávce pro každého. Ale proč? V tomto příspěvku budeme zkoumat vnitřní a vnější faktory, což jsou vlastnosti, které mohou výrazně ovlivnit to, jak naše těla zpracovávají drogy bereme, jak dobře jsme reagovali na léčbu, a zda budeme mít nežádoucí účinky.,

Vnitřní Faktory

Vnitřní faktory patří genetické, fyziologické a patologické charakteristiky jedince; jinými slovy, jsou to vlastnosti, které jsou „vnitřní“ člověk, spíše než být určena tím, že prostředí člověka. Vnitřní faktory jsou zásadní pro rostoucí oblasti farmakogenetiky, farmakogenomiky a personalizované medicíny.

genetické vnitřní faktory jsou tvrdě kódovány do DNA člověka a zahrnují biologický sex, rasu a etnicitu. Genetické polymorfismy (tj.,, rozdíly v sekvencích DNA mezi jednotlivci) jsou také zahrnuty do této skupiny a mohou být kritickým hlediskem pro určité nemoci a typy léků. Kromě toho mohou existovat genetické rozdíly v samotných onemocněních (např. nádory, infekce), které mohou vyžadovat zřetelnou léčbu.

na rozdíl od genetické vnitřní faktory, fyziologické a patologické vnitřní faktory nejsou dána DNA, ale stále na individuální úrovni vlastností, což vede k rozdílům v reakci drog, které nejsou ekologicky řízený. Mezi tyto faktory patří věk osoby, funkce orgánů (např.,, játra, ledviny, kardiovaskulární) a komorbidní onemocnění.

konečně vnitřní faktory také zahrnují vlastnosti, které mohou být ovlivněny jak genetikou, tak fyziologií/patologií člověka, jako je výška, tělesná hmotnost a citlivost receptoru.

vnější faktory

zatímco vnitřní faktory působí zevnitř jednotlivce, vnější faktory ovládají svůj vliv zvenčí(tj. Vnější faktory mohou mít značný dopad na zdraví člověka a mohou ovlivnit lékařské rozhodování., Vnější faktory jako kategorie mohou být poměrně široké, ačkoli vývojáři drog mají tendenci být nejvíce znepokojeni podmnožinou, která zahrnuje stravu, souběžné užívání léků a kouření.

interakce mezi potravinami a léky, je klíčovým problémem pro některé typy léků, jako některé potraviny mohou ovlivnit farmakokinetiku (PK) některých léků způsobem, který může mít vliv na bezpečnost pacienta a/nebo drog účinnost. Grapefruitová šťáva je známým příkladem jídla, které může ovlivnit lék PK.,

navíc, protože pacienti často trpí více než jedním onemocněním, mohou užívat souběžné léky k léčbě více onemocnění. To je důležité z důvodu potenciálních lékových interakcí, včetně dopadů na expozici drogám, bezpečnost a účinnost. To platí nejen pro léky na předpis, ale také v případě, že pacient užívá volně prodejný (OTC) lék (např. užívání antihistaminika za studena by mohlo inhibovat metabolismus léků).

kouření může někdy ovlivnit PK a/nebo farmakodynamiku (PD) léků., Například některé sloučeniny v tabákovém kouři jsou silnými induktory enzymů metabolizujících léky, a proto mohou zvýšit metabolismus některých léků (včetně kofeinu). Kouření může také ovlivnit, jak dobře drogy fungují a mohou zvýšit bezpečnostní rizika.

Předpovídání Lék je Citlivost na Vnitřní a Vnější Faktory

Vnitřní a vnější faktory mohou mít výrazné účinky na bezpečnost a/nebo účinnost pro konkrétní léky, a nemocí, zatímco jiní zůstávají do značné míry nedotčena. Existuje tedy způsob, jak předpovědět, zda bude vaše droga pravděpodobně ovlivněna?,

pokyny Mezinárodní rady pro harmonizaci (ICH) E5 shrnují řadu vlastností, díky nimž je lék citlivější na vliv vnitřních a vnějších faktorů.,

  • Nelineární PK
  • Strmá křivka PD (účinnost a bezpečnost)
  • Úzký terapeutický rozsah
  • Vysoký metabolismus, zejména prostřednictvím jediného dráhy
  • Metabolismus enzymů se známými genetickými polymorfismy
  • Správa jako proléčivo
  • Vysoká interindividuální rozdíly v biologické dostupnosti
  • Nízká biologická dostupnost
  • Vysoká pravděpodobnost pro použití s současné podávání několika léků

Farmakokinetické, Farmakodynamické, a Expozice-Odpověď Úvahy

nejvíce hmatatelné informace pro každý lék je, jak pacient na léčbu reaguje., To zahrnuje jak žádoucí, tak nežádoucí účinky, které může lék způsobit. Jak pacienti reagují na různé dávky léků, je zachyceno v PK a vztah mezi expozicí a odpovědí na konkrétní lék. Expozice-odpověď zkoumá vztah mezi dávkou/koncentrací léčiva a odpovědí, která zahrnuje koncové body bezpečnosti a účinnosti.

u většiny léků existuje výrazná interindividuální variabilita expozice léku po podání léku, která může souviset s vnitřními a externími faktory. To zahrnuje nejen variabilitu pozorovaných maximálních koncentrací (tj.,, Cmax), ale také expozice léku v průběhu času (tj. oblast pod koncentrací versus časová křivka nebo AUC). To znamená, že při stejném dávkování je dána mnoha lidí v populaci, některé mohou mít nízké koncentrace a být méně pravděpodobné, že reagovat, zatímco jiní mohou mít vysoké koncentrace a mohou být více pravděpodobné, že mít nežádoucí účinky.

stejně Jako u PK, vztahy mezi koncentrací v krvi a PD reakce (tj., fyziologické změny způsobené drogami) se může lišit od jedné osoby (nebo populace) na další., Účinky PD jsou obvykle ovlivněny jak vnitřními, tak vnějšími faktory. Takže i když jsou koncentrace podobné u skupiny pacientů, bezpečnost a účinnost se mohou lišit v důsledku rozdílů v receptorech pacientů nebo v interakcích mezi léky na receptoru.

Protože rozdíly v expozici abakavirem a reakce může mít vážné důsledky pro bezpečnost léčiv a účinnosti, je důležité pochopit zdroje PK/PD variability a zvážit tyto informace při provádění doporučení pro dávkování., Populační PK a PK / PD modelování a simulace patří mezi nejrozšířenější a nejúčinnější metody pro pochopení této variability a co to znamená pro klinickou praxi. Tyto činnosti by měly začít před fází 1 a měly by být i nadále aktualizovány během vývoje léků.

během raného vývoje léků jsou kritéria pro zařazení/vyloučení přísnější, zatímco během fáze 3 mají kritéria pro zařazení/vyloučení tendenci být volnější., Toto uvolnění má tendenci zvyšovat variabilitu mezi subjekty a poskytuje bohatou datovou sadu, kde lze vyhodnotit účinky vnitřních a vnějších faktorů na PK a vztah reakce na expozici a expozici. Tyto informace mohou vývojářům léků pomoci pochopit, zda bude dávka vhodná při různých subpopulacích pacientů.

Studijní Konstrukční Úvahy

Jako lék rozvojových programů se více globální, pozor, pozornost musí být věnována variabilitě v expozici léku a reakci vyplývající z vnitřní a vnější etnické faktory., To platí, zda Zadavatel plánuje multiregionální klinické studie (MRCT) nebo zda chce předložit ke schválení marketingu ve více zemích nebo v jedné zemi, kde existuje významná etnická heterogenita (např.,rozsah v dávka-odpověď studií

  • Zajistit, že je stále dostatečné bezpečnostní rozpětí, že všechny úpravy dávky jsou vědecky odůvodněny v plánu studie, protokolu, a že dávka zdůvodnění je výhledově v plánu, až úpravy dávky jsou nezbytné k výrobě podobné terapeutické účinky celé skupiny
  • Zapojení předem konzultace s regulačními úřady o dávky-výběr strategie, studie sledované vlastnosti, a plánované statistické analýzy

    • Závěry

    Ne všichni lidé reagují na stejný lék ve stejné dávce se stejnou účinnosti a snášenlivosti., Vnitřní a vnější faktory, leží u kořene inter-individuální a populační úrovni variability a může mít výrazné účinky na PK, PD, a expozice-odpověď vztah. Vzhledem k této variabilitě je třeba pečlivě zvážit potenciální dopad vnitřních a vnějších faktorů, zejména pokud vlastnosti léčiva zvyšují pravděpodobnost těchto dopadů. U některých subpopulací, může být nutné provést úpravy dávkování, nebo dokonce uvažovat o alternativní terapie pro zajištění bezpečnosti pacienta a adekvátní terapeutické odpovědi.,

    Nuventra má mnohaleté zkušenosti, které pomáhají našim klientům vytvářet efektivní strategie vývoje léčiv v celé řadě léků a terapeutických oblastí. Nuventra využívá tuto zkušenost a hluboké odborné znalosti našich konzultantů, aby našim klientům poskytla radu, která je speciálně přizpůsobena potřebám každého vývojového programu. Tato odbornost zahrnuje populaci PK, PK / PD, modelování a simulace, návrh studie, regulační záležitosti a mnoho dalších.,

    Kontaktujte nás ještě dnes se dozvíte, jak Nuventra může pomoci pochopit důsledky vnitřních a vnějších faktorů na výrobku, stejně jako důsledky pro pokračující rozvoj a regulační schválení.

    kontaktujte nás

    Klíčové reference a další čtení

    1. ICH harmonizované tripartitní pokyny. Informace o dávce a odpovědi na podporu registrace léků E4. 1994.
    2. ICH harmonizované pokyny tripartity. Etnické faktory přijatelnosti zahraničních klinických údajů E5 (R1). 1998.
    3. pokyny FDA pro průmysl., E5-etnické faktory přijatelnosti zahraničních klinických údajů-otázky a odpovědi. 2006.
    4. pokyny FDA pro průmysl a zaměstnance FDA. Shromažďování údajů o rase a etnicitě v pokynech pro klinické studie pro pracovníky správy průmyslu a potravin a léčiv. 2016.
    5. ICH harmonizované pokyny. Obecné zásady plánování a navrhování Multiregionálních klinických studií. 2017.