revmatické poruchy vyvinuté po očkování proti hepatitidě B

Abstrakt

cíl. Získat přehled o revmatických poruchách vyskytujících se po očkování proti hepatitidě B.

metody. Dotazník byl zaslán revmatologickým oddělením v devíti francouzských nemocnicích. Kritéria pro vstup byly revmatické stížnosti 1 týden trvání nebo více, výskyt během 2 měsíců po očkování proti hepatitidě typu B, ne dříve diagnostikována revmatická onemocnění a žádné jiné vysvětlení pro stížnosti.

výsledky., Bylo zahrnuto dvacet dva pacientů. Pozorované poruchy byly následující: revmatoidní artritida pro šest pacientů; exacerbace dříve non-diagnostikován systémový lupus erythematodes pro dva; post-vakcinační artritidy pět; polyarthralgia–myalgie pro čtyři; podezření nebo biopsie-dokázal, vaskulitida pro tři; různé pro dva.

závěry. Vakcína proti hepatitidě B může být následována různými revmatickými stavy a může vyvolat nástup základních zánětlivých nebo autoimunitních revmatických onemocnění., Příčinný vztah mezi očkováním proti hepatitidě B a pozorovanými revmatickými projevy však nelze snadno zjistit. Další epidemiologické studie jsou potřebné k určení, zda je očkování proti hepatitidě B spojeno nebo ne s výskytem revmatických poruch vyšší než obvykle.

vakcína proti hepatitidě B byla původně doporučena pro dospělé nebo děti s vysokým rizikem infekce virem hepatitidy B (HBV)., Protože však programy očkování nebyly účinné při snižování výskytu infekce HBV, byly vyvinuty strategie imunizace včetně univerzální imunizace kojenců . Obě plazmatické a rekombinantní vakcíny proti hepatitidě B jsou bezpečné pro podávání dospělým a dětem. Nežádoucí účinky jsou obvykle menší, včetně bolesti hlavy, bolesti v místě vpichu, únavy, horečky, artralgie . Tyto reakce obvykle vymizí během 24-48 h. závažné nežádoucí účinky jsou vzácné ., Lékařský a veřejný zájem o bezpečnost očkování proti hepatitidě B byl však nedávno zvýšen lékařskými časopisy a mediálními zprávami o nežádoucích účincích. Někteří autoři popisovali případy různých onemocnění vyskytující se po očkování proti hepatitidě typu B, jako je okluze centrální retinální žíly , uveitida , lichen ruber planus , erythema multiforme , nefrotický syndrom , akutní cerebellární ataxie , centrální nervový systém demyelinization a transverzální myelitida . Bylo hlášeno několik případů revmatologických projevů ., Je však obtížné vědět, zda existuje náhodný nebo kauzální vztah mezi imunizací a pozorovanými projevy. Tento článek uvádí naše zkušenosti z větší řady 22 pacientů. Cílem naší práce nebylo posoudit, zda hepatitida B imunizace je spojena s výskytem revmatické poruchy vyšší, než je obvyklé, ale získat přehled o kloubní problémy, které mohou nastat po takovém očkování. Některé aspekty jednoho případu byly dříve zveřejněny jako kazuistika . Toto pozorování však bylo zahrnuto do série.,

Metody

V roce 1997, dotazník o revmatických potíží po očkování proti hepatitidě typu B byl odeslán na revmatologii oddělení nemocnice v Besançonu, Bourg en Bresse, Chalon sur Saone, Dijon, Grenoble, Pierre Bénite, Reims, Saint Etienne, Štrasburku (Francie). Kritéria pro vstup byly nějaké revmatické stížnosti 1 týden trvání nebo více, výskyt stížností během 2 měsíců po očkování proti hepatitidě typu B, ne dříve diagnostikována revmatická onemocnění a žádné jiné vysvětlení pro výskyt stížností., Zúčastněné nemocnice nebyly uvedeny žádné údaje o časovém období zájmu. Klinické a laboratorní údaje všech pacientů byly shromážděny a zpětně analyzovány.

byly zahrnuty výsledky

dvacet dva pacientů. Byli tam tři muži a 19 ženy, průměrný věk 31,5±12,4 (s. d.) yr (rozsah 15-53 yr). Všichni pacienti dostávali rekombinantní vakcínu proti hepatitidě B v letech 1992 až 1997. Dva dostali několik vakcín (hepatitida A a hepatitida B pro jednoho pacienta; hepatitida B, rubeola a tyfus pro druhého)., Mezi 22 případů, osm rozvinuté příznaky po první dávky vakcíny, pět po druhé dávce, tři po třetí dávce (1 měsíc mezi dvěma injekcemi) a šest po injekci. Posledních šest pacientů si po předchozích injekcích nestěžovalo na nežádoucí účinky. U 10 pacientů byla navzdory stížnostem provedena další inokulace vakcíny proti hepatitidě B. Stížnosti se zhoršily v osmi případech a nebyly změněny v jednom (účinky nové injekce nejsou pro posledního pacienta známy)., Časový interval mezi očkováním a výskytem stížností byl ≤1 týden u devíti pacientů, mezi 1 týdnem a 1 měsícem u 10 pacientů a 2 měsíce u tří pacientů. Díky retrospektivní analýze byla laboratorní vyšetření diferenciální diagnostiky provedena podle stížností a nebyla stejná pro všechny pacienty. Zejména ve všech případech nebyly provedeny rozsáhlé sérologické testy. Přehled případů je uveden v tabulce 1.,

revmatoidní artritida (RA)

u šesti žen se vyvinula zánětlivá polyartritida splňující kritéria ARA z roku 1987 pro diagnózu RA. Před nástupem příznaků dostali imunizaci 1, 2, 3, 10, 18 a 20 dní. Všichni dostali další injekci. Příznaky se zhoršily ve čtyřech případech a nebyly upraveny v jednom (účinky další injekce nebyly pro posledního pacienta známy). Sledování je nyní 6, 5, 3 a 2 roky a 20 a 6 měsíců. Náklonnost stále přetrvává., Během sledování byli všichni pacienti léčeni alespoň jedním antirevmatickým lékem modifikujícím onemocnění (DMARD), včetně methotrexátu pro čtyři. K erozi kloubů došlo u tří z pěti pacientů, kteří sledovali >1 yr.

systémový lupus erythematodes (SLE)

u dvou žen došlo k exacerbaci SLE. První pacient měl artritidu pravého kotníku, která se objevila 1 týden po imunizaci. Počet krevních buněk vykazoval mírnou neutropenii (1800) a lymfopenii (1300)., Testy na antinukleární protilátky (ANA) na buňkách Hep-2 (1:640) a na protilátky proti SSA byly pozitivní. Neměla žádnou Anti-dvojvláknovou (ds) DNA. Druhý pacient měl trombocytopenickou purpuru vyskytující se 1 měsíc po třetí injekci očkovací série. Testy na protilátky ANA (1:1280), anti-dsDNA, antikardiolipin a anti-SSA byly pozitivní. V obou pacientů, náklonnost byla pravděpodobně přítomna před očkování: první měl 4 yr historii fotosenzitivita; druhý měl 2 yr historie migračních polyarthralgia.,

„Post-vaccinal“ arthritis

u pěti žen se vyvinula „post-vaccinal“ artritida. Distribuce artritidy byla heterogenní: symetrická polyartritida v první pacient, pravé a levé metakarpofalangeálních kloubů u druhého pacienta, monoarthritis kolena ve třetí pacient, a asymetrické migrační oligoartritida převahou v dolní končetiny v posledních dvou pacientů. Ve třech případech byla provedena další injekce vakcíny, což ve všech případech vedlo ke zhoršení stížností. Všichni pacienti byli léčeni nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID)., U dvou z nich stížnosti zcela ustoupily. U třetího pacienta se stížnosti ustoupily pod NSAID, ale po 3 měsících léčby si stále stěžovala na mírnou artralgii. U dvou dalších pacientů se klasická NSAID ukázala jako neúčinná a byla přerušena. První léčba prednisonem (1 mg/kg/den) vedla k dramatickému zlepšení. Během následujících 6 měsíců byla dávka prednison postupně snižována. V této době byla léčba přerušena. Během sledování nedošlo k žádnému opakovanému útoku (3 yr)., U posledního pacienta léčba fenylbutazonem vedla k určitému zlepšení, ale artritida přetrvávala po dobu 5 měsíců. V současné době, 15 měsíců po zahájení fenylbutazonu, si stěžuje na artralgii, ale artritida ustoupila. V důsledku toho byl u všech těchto pacientů charakteristický výsledek, že artritida ustoupila, i když některé zůstaly s artralgií.

artralgie, myalgie

čtyři pacienti trpěli polyartralgií a myalgií a tři z nich únavou., Stížnosti přetrvávaly po dobu 2 měsíců u prvního pacienta a 1 rok u druhého a poté zmizely. U třetího pacienta stížnosti přetrvávají po dobu 3 měsíců, ale nyní se zlepšují. U posledního pacienta přetrvávaly stížnosti po dobu 13 měsíců. Pacient byl poté ztracen pro následné sledování.

podezření nebo prokázaná vaskulitida

u jednoho pacienta se vyvinula vaskulitida prokázaná biopsií a u dvou dalších se vyvinuly projevy naznačující vaskulitidu, ale pro potvrzení nebyla provedena žádná biopsie., Klinické projevy byly: polyartritida, bolesti v oblasti krční sloupec, myalgie, kožní vyrážka s váčku (leucocytoclastic vaskulitidy na kožní biopsie), low-grade horečka (38°C) pro jednoho pacienta; polyartritida, bolest břicha, kopřivka, low-grade horečka (37.8°C), pro jiného pacienta; bolest v oblasti krční sloupec a psychické nervu neuropatie, následuje low-bolesti zad, bolesti kloubů a parastézijí dolních končetin pro posledního pacienta. Stížnosti rychle ustoupily pod NSAID (dva pacienti) nebo spontánně (jeden pacient).,

Různé

43-rok-starý muž vyvinula horečka (38°C), erythema nodosum a oligoartritida dolní končetiny. Byl léčen NSAID. Stížnosti ustoupily do 1 měsíce.

53letý muž si stěžoval na migrační zánětlivou polyartralgii, talalgii a pocit suchých očí a úst. Byl odkázán na oftalmologa, který prokázal sicca syndrom (Rose Bengal test) a byl úspěšně léčen NSAID. O čtyři měsíce později byl v pořádku, s přetrváváním mírné artralgie. Zejména pocit suchých očí a úst ustoupil., Bohužel nebyl v tuto chvíli odkázán na oftalmologa a poté byl ztracen pro sledování.

diskuse

revmatické poruchy popsané po imunizaci hepatitidy B

některá pozorování naznačují, že po vakcíně proti hepatitidě B mohou následovat různé revmatické stavy. Tyto podmínky mohou být dohromady ve dvou skupinách: přechodné podmínky, jako je vaskulitida, post-vakcinační artritida, erythema nodosum; a vzniku nebo recidivě revmatických (RA, lupus erythematodes, spondyloarthropathies, atd.) nebo nereumatické (roztroušená skleróza atd.) chronické nemoci.,

bylo popsáno nejméně 20 případů pacientů splňujících kritéria ara pro diagnózu RA z roku 1987 (včetně našich) . Pacienti byli pět mužů a 15 žen ve věku od 20 do 58 let. Nástup příznaků se objevil během 1-30 dnů po očkování. Navzdory artritidě dostalo devět pacientů novou injekci vakcíny. Artritida se zhoršila v šesti a v jednom se nezměnila. Účinky nové injekce nejsou známy u dvou dalších. Testy na revmatoidní faktor (RF) byly pozitivní u 10 ze 13 pacientů., Testování HLA ukázalo přítomnost antigenu DR1 a/nebo DR4 u 14 ze 16 pacientů. Během vývoje potřebovalo DMARDs nejméně 12 pacientů a u 10 se vyskytly eroze kloubů nebo periartikulární osteoporóza (údaje u některých pacientů nejsou známy). Tyto údaje naznačují, že zjevně neexistuje žádný rozdíl mezi případy RA po očkování proti hepatitidě B a jiným RA. To je v souladu s výsledky Harrison et al., ,, kdo navrhl, že pacienti, kteří vyvinout zánětlivá polyartritida, zejména RA, po různých očkování (tetanus toxoid, chřipce a různé) jsou klinicky k nerozeznání od jiných pacientů, kteří zánětlivá polyartritida.

bylo popsáno několik případů nástupu nebo reaktivace SLE po očkování proti hepatitidě B . Nástup příznaků se objevil během 5 dnů – 1 měsíc po imunizaci. Dva pacienti měli lupusovou nefritidu (spojenou s horečkou a artralgií), jeden pacient měl perikarditidu, jeden měl trombocytopenickou purpuru., U všech pacientů byly testy na ANA pozitivní. Vývoj byl příznivý ve všech po léčbě kortikosteroidy a v jednom cyklofosfamidem.

bylo hlášeno několik případů reaktivní artritidy po očkování proti hepatitidě B . Některé zprávy o Reiterově syndromu a psoriatické artropatii mohou být pravděpodobně nebo možná přidány k těmto případům. Příznaky byly často kontrolovány NSAID, ale někdy byl nutný sulfasalazin. Stížnosti často ustoupily po několika měsících.,

Pozorovali jsme čtyři pacienty s myalgií a polyartralgií a ve třech z nich únavu po očkování proti hepatitidě B. Tyto projevy mohou být spojeny se syndromem chronické únavy. Před několika lety se nezávislá pracovní skupina shodla na tom, že neexistují žádné důkazy o příčinném vztahu mezi vakcínou proti hepatitidě B a syndromem chronické únavy . Počet sledovaných pacientů však mohl být příliš malý na to, aby zjistil mírné zvýšení relativního rizika.

byly popsány různé další stavy po očkování proti hepatitidě B., Patří erythema nodosum a polyartritida , erythema nodosum s artralgie a takayasuova arteritida , vaskulitida , polyartritida spojené s hyperkalcémií a lytické kostní léze . Ve většině případů byly stížnosti léčeny NSAID nebo steroidy, přetrvávaly několik dní, týdnů nebo měsíců a poté se obnovily bez opakování. V naší sérii jsme pozorovali jeden případ erythema nodosum s oligoartritidou a jeden případ vaskulitidy potvrzený kožní biopsií. Dva další pacienti vyvinuli projevy naznačující vaskulitidu, ale biopsie nebyly provedeny, aby se to potvrdilo., Ve všech případech se projevy spontánně ustoupily nebo pod NSAID nebo steroidy a neopakovaly se.

lze předložit několik patogenetických modelů k vysvětlení revmatických poruch po očkování proti hepatitidě B. Přechodné podmínky by mohly být v důsledku depozice v synovii cirkulující imunitní komplexy obsahující virový antigen a anti-HBs protilátek, jako jsou pozorovány v některých hepatitidy B, infekce, nebo to může být způsobeno přecitlivělostí na některé složky vakcíny, jako thimesoral nebo kvasinkových proteinů ., Nástup chronických zánětlivých nebo autoimunitních onemocnění může být způsobeno molekulární mimikry nebo post-očkování podmínky k nerozeznání od individuální onemocnění. Rozmanitost pozorovaných onemocnění není pro tyto hypotézy. Atraktivnější hypotézou je, že imunizace hepatitidy B může vyvolat nástup nebo relaps onemocnění u jedinců se základní genetickou a imunologickou náchylností .

náhodný nebo kauzální vztah?,

je však obtížné zjistit, zda existuje náhodný nebo kauzální vztah mezi imunizací a pozorovanými revmatickými projevy. Naše práce byla observační retrospektivní studií a nebyla provedena, aby reagovala na tuto otázku. Od vyšetřování provádí pro diferenciální diagnostiku nebyly stejné pro všechny pacienty, nemůžeme vyloučit některé chybné diagnóze., Zvláště u některých pacientů (těch, kteří podstoupili hepatitidě B a jiných očkování před výskytem stížností, ty s časovým intervalem >1 měsíc mezi očkováním a výskytem stížností), přičtení mohou být považovány za více pochybné. Naše velká série by navíc mohla být způsobena nedávnou francouzskou národní kampaní na podporu dospívajících a mladých dospělých, aby dostávali vakcínu proti hepatitidě B., Po této kampani, velký počet subjektů hodnocení (včetně středního věku jedinců) obdrželi vakcínu, a, v tomto okamžiku, >20 milionů francouzů byla očkována (ale to je obtížné přesně vědět, celkový počet lidí, kteří očkování mezi lety 1992 a 1997). Řada těchto subjektů by vyvinula revmatické poruchy, pokud by nebyla očkována. Náš národní systém hlášení nevykazoval žádné zvýšení výskytu autoimunitních poruch po imunizaci hepatitidy B. Tento výsledek je ve prospěch náhodného vztahu.,

několik argumentů je však ve prospěch kauzálního vztahu. U většiny pacientů byla časová asociace sugestivní. Projevy se zhoršily u většiny pacientů, kterým byla podána další injekce. U některých pacientů se stížnosti po několika týdnech nebo měsících vrátily a během sledování se neobnovily. U většiny pacientů průzkumy a následné sledování nevykazovaly žádný jiný věrohodný důvod pro stížnosti., Navíc, protože u pacientů s revmatické poruchy nebyly systematicky zpochybňována o předchozím očkování v posledních letech, a od té doby národního systému hlášení drog nežádoucí účinky, není založena na povinné ale dobrovolné oznámení, negativní výsledky z tohoto systému hlášení nevylučují souvislost mezi očkování a některých revmatických poruch.

rozsáhlé imunizační programy nestanovily žádnou souvislost mezi očkováním a výskytem závažných nežádoucích účinků ., Systematický dohled nad nežádoucími účinky v těchto populacích však byl někdy prováděn s dotazníky. Navíc počet subjektů nemusí být dostatečný k detekci mírného zvýšení výskytu revmatických poruch. Bohužel naše práce nám neumožňuje znát frekvenci revmatických poruch u lidí podstupujících očkování proti hepatitidě B a vědět, zda je tato frekvence odlišná nebo ne u jiných lidí., Vzhledem k retrospektivnímu designu nebyli pacienti prezentující se na našich odděleních systematicky dotazováni na předchozí imunizaci. V důsledku toho nevíme, jaké procento pacientů vidět v našem oddělení v průběhu období, na které se vztahuje studie rozvinuté příznaky po očkování. Navíc, nevíme, jak mnoho pacientů rozvíjet pohybového následující příznaky hepatitidy B očkování byly ošetřeny úřad na základě revmatology nebo praktických lékařů během časového období, které studie.,

v tomto okamžiku tedy existuje nesoulad mezi negativními výsledky epidemiologických studií a popisem sugestivních případů, včetně našich. Další epidemiologické studie včetně dostatečného počtu subjektů mírný nárůst relativního rizika je zapotřebí stanovit, zda očkování proti hepatitidě typu B je spojeno s výskytem revmatické poruchy vyšší, než je obvyklé.

na druhé straně je třeba zvážit předpokládané riziko nežádoucích účinků oproti očekávanému riziku onemocnění jater souvisejícímu s HBV ., Vzhledem k relativní riziko výskytu revmatických potíží po očkování proti hepatitidě typu B není nebo je mírně zvýšený oproti obecné populaci, nemocnost a úmrtnost, které lze předejít tím, že očkování proti hepatitidě B převažují zdaleka rizika možných nežádoucích účinků . V důsledku toho podle našeho názoru možné revmatické nepříznivé účinky nezpochybňují univerzální imunizaci., Nicméně, otázky jsou zvýšeny o vakcína proti hepatitidě B doporučení u některých pacientů, zejména těch s chronických zánětlivých nebo autoimunitních onemocnění, a ty s dříve podezření na nežádoucí účinky týkající se hepatitidy B očkování. K zodpovězení těchto otázek jsou zapotřebí studie.

Závěrem lze říci, že po vakcíně proti hepatitidě B mohou následovat různé revmatické stavy a mohou vyvolat nástup základních zánětlivých nebo autoimunitních revmatických onemocnění., Příčinný vztah mezi očkováním proti hepatitidě B a pozorovanými revmatickými projevy však nelze snadno zjistit. Další epidemiologické studie jsou potřebné k určení, zda je očkování proti hepatitidě B spojeno nebo ne s výskytem revmatických poruch vyšší než obvykle.

autoři děkují Dr. Alexandre, Dr. Bocquet a Dr. Richard za odpověď na dotazník.