Prognóza pacientů s primární centrální nervové soustavy lymfom po high-dávky chemoterapie s následnou autologní transplantací kmenových buněk| Haematologica

Abstrakt

High-dávky chemoterapie s následnou autologní transplantací kmenových buněk bylo prokázáno, že být proveditelné a velmi efektivní v nově diagnostikována primární centrální nervové soustavy lymfom., V této retrospektivní multicentrické studii jsme zkoumali prognózu a výchozí rizikové faktory u pacientů s primárním lymfomem centrálního nervového systému, kteří podstoupili tento přístup k léčbě. Jsme retrospektivně analyzovali 105 imunokompetentních pacientů s primární centrálního nervového systému lymfomem, kteří podstoupili vysoké dávky chemoterapie s následnou autologní transplantací kmenových buněk s nebo bez celou mozek radioterapie jako první-line konsolidace léčených na 12 německých centrech mezi roky 1997 a 2011., Odhadli jsme míru přežití a zkoumali dopad věku, stavu výkonnosti, hladiny laktátdehydrogenázy v séru a hluboké postižení mozku na celkové přežití bez progrese. Pacienti byli navíc zařazeni do tří prognostických skupin podle prognostického modelu Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Po střední době sledování 47 měsíců, medián přežití bez progrese a celkového přežití bylo dosaženo po 85 a 121 měsíců; 2 – a 5-leté přežití 82% a 79%, resp., Prognostický model Memorial Sloan Kettering Cancer Center nepředpovídal přežití. Pouze věk odhalil některé důkazy prognostického významu. Celková míra odezvy byla 95%; z těch pacientů s progresivním onemocněním před chemoterapií s vysokými dávkami dosáhlo 7 z 20 pokračující úplné remise po léčbě bez radiační terapie celého mozku. Úmrtnost spojená s transplantací byla 2, 8%. Vysokodávková chemoterapie následovaná autologní transplantací kmenových buněk je vysoce účinnou a bezpečnou léčebnou modalitou pro vybrané pacienty s primárním lymfomem centrálního nervového systému., Nadřazenost ve srovnání se standardní chemoterapií stále vyžaduje další vyšetřování.

Úvod

primární lymfom centrálního nervového systému (PCNSL) je vysoce agresivní onemocnění s rostoucím výskytem za posledních 30 let.1,2 vysoká dávka methotrexátu (MTX) v kombinaci s vysokou dávkou cytarabinu (AraC) je v současné době považována za standardní léčbu.3 bylo navrženo, že konsolidace radioterapie celého mozku nemá žádný další přínos týkající se celkového přežití (OS) po vysoké dávce MTX samotné nebo v kombinaci s ifosfamidem.,4 Nicméně, pokračující pokusy srovnat celý mozek radioterapii s vysokou dávkou chemoterapie s následnou autologní transplantací kmenových buněk (auto-SCT) jako konsolidační (NCT01011920, NCT00863460). Podobně jako u jiných hematologických onemocnění je důvodem konsolidace v PCNSL eliminace minimálního zbytkového onemocnění. Vedle celý mozek radioterapie, aplikace, high-dávky chemoterapie s karmustin (BCNU) a thiotepa následované auto-SCT bylo prokázáno, že být proveditelné a velmi efektivní u nově diagnostikovaných způsobilé pacientů, ale také ve zachránit situaci.,e byl vyvinut, aby předpovědět výsledek v PCNSL: i) Mezinárodní Extranodální Lymfom Studijní Skupiny (IELSG) skóre, který rozlišuje tří prognostických skupin na základě sérové laktát dehydrogenázy (LDH), věk, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status, zapojení Hlubokých Struktur Mozku (periventrikulární regionů, bazální ganglia, mozkový kmen, a/nebo mozečku), a mozkomíšním moku (CSF), koncentrace proteinu;9 a ii) v Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) skóre, který také rozlišuje tři skupiny, ale jen podle věku a Stav Výkonnosti dle karnofského (KPS).,10 V posledních letech, několik dalších faktorů, jako jsou sérologické markery, charakteristiky nádoru, a farmakokinetické parametry MTX byly navrženy, aby identifikovat potenciálně rizikové skupiny,11-14, ale většina těchto zjištění stále chybí potvrzení od větších kohort. Díky lepší terapii a podpůrné péči se rizikové faktory pravděpodobně časem změní a není jasné, zda zavedené rizikové modely stále předpovídají prognózu u vybraných pacientů, kteří dostávali vysokodávkovou chemoterapii následovanou auto-SCT., V této retrospektivní multicentrické studie jsme zkoumali míru přežití a prognostický význam základní rizikové faktory v PCNSL u pacientů, kteří podstoupili vysoké dávky chemoterapie následovaná auto-SCT, jako první linie konsolidační terapie.,

Design a Metody

Pacient kritéria pro výběr a sběr dat

kritéria pro zařazení do této retrospektivní multicentrické analýze byly: i) román histologicky nebo cytologicky-osvědčený PCNSL; ii) vyloučení systémového lymfomu projev počítačové tomografie skenování těla a vyšetření kostní dřeně; iii) žádné známky imunodeficience; iv) úspěšně absolvováno high-dávky chemoterapie následovaná auto-SCT aplikace pro první linii léčby. V těchto analýzách jsme spojili jednotlivé údaje o pacientech z různých zdrojů., Údaje 34 pacientů byly od jednoho pilota a jednoho trial6 fáze II, 7 provedeného v letech 1998 až 2003. Údaje o dalších způsobilých pacientech z Fakultní nemocnice ve Freiburgu, kteří byli léčeni před nebo po těchto studiích, byly získány ze systému elektronické dokumentace pacientů., Data pacientů z 11 spolupracujících německých center byly shromážděny pomocí předem stanovené case report form, který zaznamenal anonymních dat o pacientovi a charakteristiky nádoru při zahájení léčby, toxicita, transplantace-konkrétní údaje, objektivní odpovědi, místo a datum relapsu nebo progrese, neurotoxicita, přežití bez progrese (PFS) a OS (celkem n=36 proměnných). Byli zahrnuti všichni identifikovaní způsobilí pacienti ze spolupracujících Center., Po obdržení těchto listů, údaje byly kontrolovány pro účely konzistence a dotazy překontrolovány s odpovídající hodnocené stránky, před vstupem do údajů v naší centrální databázi. 34 pacientů ze studií pilot a fáze II poskytlo písemný informovaný souhlas s výkonem instituce zahájených výzkumných studií a konkrétně pro analýzy studií klinických výsledků podle našich pokynů institucionální revizní komise (Freiburg University Medical Center)., Zbývajících 71 pacientů poskytlo informovaný souhlas s dokumentací klinických a terapeutických údajů a použití pro vědeckou publikaci v anonymní podobě. Naše místní Etická komise schválila studijní protokol.

PCNSL hodnocení

Základní vyšetření před zahájením léčby a reakce posouzení průběhu léčby byly prováděny pomocí gadolinium-enhanced mozku magnetickou rezonancí (MRI) hodnocen jeden zkušený (neuro-) radiolog. Použili jsme základní stav a hodnocení odpovědí, jak je dokumentováno v klinické rutině., Před zahájením léčby byla získána výchozí MRI a stav remise byl definován v nepřítomnosti použití glukokortikoidů. Úplná remise (CR) byla definována jako zmizení všech vylepšení signálu v MRI. Částečná remise (PR) byla definována jako 50% nebo více snížení velikosti nádoru ve srovnání s výchozí hodnotou. Progresivní onemocnění (PD) bylo definováno jako 25% nebo více zvýšení velikosti nádoru nebo výskytu jakékoli nové léze. Všechny ostatní situace byly považovány za stabilní onemocnění (SD).,

Statistické analýzy

Naše hlavní výsledky úrok OS (doba od diagnózy do úmrtí) a PFS (doba od diagnózy k pokroku, relapsu nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve). Oba koncové body byly odhadnuty pomocí metody Kaplan-Meier; sledování bylo odhadnuto pomocí inverzní metody Kaplan-Meier.15 Pro naše primární multivariabilní analýze jsme předem stanovené následující základní charakteristiky zkoumat jejich vliv na PFS a OS: KPS, věku (jednak jako spojité proměnné), zapojení Hlubokých Mozkových Struktur (ano vs. ne), a zvýšené LDH v séru úrovni (ano vs. ne)., Pro tyto prognostické analýzy jsme použili Coxův proporcionální regresní model nebezpečnosti (předpoklad proporcionálních Rizik byl zkoumán pomocí Grampsch-Therneauova testu). Výsledky jsou prezentovány jako upravené a neupravené poměry nebezpečnosti s 95% intervaly spolehlivosti (CI) a hodnotami P. Pacienti s chybějícími údaji o kterékoli ze 4 základních charakteristik (n=28) museli být z vícerozměrných analýz vyloučeni. Pro ilustraci prediktivní hodnoty skóre MSKCC jsme kategorizovali pacienty accordingly10 a vypočítali odpovídající Kaplan-Meierovy grafy., Pro průzkumné účely, také jsme spočítali, PFS a OS pravděpodobnosti pro rituximab (ano vs. ne), celý mozek záření terapie (ano vs. ne), a remise stav, než high-dávky chemoterapie následovaná auto-SCT (CR versus PR). Výpočty pro tyto průzkumné analýzy byly pouze popisné povahy a nebyly statisticky testovány. Všechny testy významu byly oboustranné a p<0.05 byl považován za významný. Statistické analýzy byly provedeny pomocí STATA verze 12.2 (StataCorp LP, Texas, USA).,

byly zahrnuty výsledky

charakteristiky pacientů a terapeutické řízení

údaje 105 způsobilých pacientů s diagnózou PCNSL v letech 1997 až 2011. Základní charakteristiky pacientů v době diagnózy jsou shrnuty v tabulce 1. Informace o indukční léčbě byly k dispozici u 97 ze 105 pacientů; většina z nich byla léčena podle protokolů založených na vysokých dávkách MTX (96%). Pokud jde o režim kondicionování, většina byla léčena podle protokolů obsahujících karmustin a thiotepa (96%)., Třicet šest procent dostalo konsolidaci celé mozkové radiační terapie v rámci terapie první linie. Sedm pacientů dostalo intratekální terapii cytarabinem. Žádný z pacientů nedostal intraventrikulární terapii. Různé léčebné režimy jsou shrnuty v tabulce 2.

odpověď na léčbu

u 3 ze 105 pacientů nebyly k dispozici žádné údaje o odpovědi. Celkově 100 102 hodnotitelných pacientů bylo dosaženo objektivní odpovědi (80 102 ČR a 20 ze 102 PR), 2 vyvinul PD na Den 30 po high-dávky chemoterapie následovaná auto-SCT., Před vstupem do vysoké dávky chemoterapie následovaná auto-SCT, 43 105 pacientů (41%) dosáhlo CR, 41 105 (39%) PR, jeden z 105 (1%) SD, a 20 z 105 (19%), ukázala, PD po indukční léčbě (Tabulka 3). Z těch pacientů s PD před high-dávky chemoterapie následovaná auto-SCT, 5 z 20 dosaženo probíhající ČR (PFS 7-58 měsíců) po auto-SCT bez konsolidace nebo záchranné léčby. Z těchto pacientů s CR po auto-SCT zůstalo 65 z 80 (81%) bez progrese (PFS 2-86 měsíců).,

mortalitu související s Léčbou

Celkovou mortalitu související s léčbou spojená s vysokou dávkou chemoterapie následovaná auto-SCT byl pozorován u 3 105 pacientů (2.8%); všechny z nich zemřela brzy, do 100 dnů po auto-SCT v důsledku fatální infekční komplikace neutropenie.

analýza přežití a rizikového faktoru

po mediánovém sledování 47 měsíců bylo 77 ze 105 pacientů (73%) naživu. Medián PFS a OS byl dosažen po 85 měsících a 121 měsících (Obrázky 1 a 2)., Výsledky vícerozměrné analýzy týkající se hlavních výsledků PFS a OS jsou shrnuty v tabulce 4. Nízká hodnota P faktoru věku naznačuje některé důkazy o vyšším riziku progrese nebo smrti s rostoucím věkem. Všechny ostatní rizikové faktory nebyly významné. Prognostický klasifikační systém MSKCC nezjistil významné rozdíly v přežití (obrázek 3).

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

Diskuse

naše nejlepší znalosti, to je největší kohorty vykazování údajů PCNSL u pacientů, kteří podstoupili vysoké dávky chemoterapie následovaná auto-SCT pro první linii léčby. Pozoruhodně vysoká účinnost tohoto přístupu se odráží rychlostí odezvy 95% a střední celkovou mírou přežití kolem deseti let.

Podobné Mezinárodní Prognostický Index pro systémové high-grade lymfomu,16 pacient-specifické charakteristiky, a to věk a výkonnostní stav, se ukázaly být spolehlivé prognostické faktory v PCNSL v průběhu posledních desetiletí.17-19 jsou také základy prognostického skóre MSKCC.10 kromě toho skóre IELSG zohledňuje specifické charakteristiky šíření nádorů., Jeho vývoj byl založen na 105 zcela hodnotitelných pacientech z několika Center.9 ve Srovnání s naší kohortě, všichni tito pacienti dostávali různé procedury, a tudíž nejsou srovnatelné populace pacientů analyzovali zde, protože naše kohorty představuje vysoce vybrané populace pacientů, kteří měli prospěch z agresivní léčby, jako je chemoterapie vysoké dávky následuje auto-SCT., Zajímavé je, že nedávné vyšetřování na starší PCNSL pacientů (n=174, věk ≥65 let) byly zjištěny pouze věk a výkonnostní stav jako výsledek-stanovení základní faktory, vzhledem k tomu, že sérové LDH, zapojení Hlubokých Struktur Mozku a mozkomíšním moku bílkovina nadmořská výška neměla vliv na přežití.20 je však třeba vzít v úvahu, že existuje určité překrývání pacientů s kohortou, ze které bylo vyvinuto prognostické skóre MSKCC. Závěr, že nádorové specifické vlastnosti nejsou prediktivní pro starší pacienty obecně, je tedy třeba brát s opatrností.,

Některé předběžné evidence5–7 a naší současné analýzy naznačují, že vysoké dávky chemoterapie následovaná auto-SCT ve způsobilých PCNSL pacientů vede k vysoké odezvy a dlouhé přežití., Je pravda, že lze namítnout, že tito způsobilí pacienti představují příznivou prognostickou podskupinu kvůli relativně mladému věku a dobrému klinickému výkonu při diagnóze, což může vést k nadhodnocení účinku vysokodávkové chemoterapie následované auto-SCT. Ve skutečnosti to byl věk (odříznutí v 65 letech), který hlavně ovlivnil, zda byli pacienti v našich studiích sledováni pro vysokodávkovou chemoterapii následovanou auto-SCT.,6,7 většina pacientů v této analýze však nebyla zařazena do nejpříznivější prognostické skupiny MSKCC, jak by se dalo očekávat, ale spíše do druhé (n=59). Navíc, ačkoli rozhodnutí použít terapie, nebo ne, je většinou řízen pacienta specifické charakteristiky (např. věk a výkonnost), faktory, jako je doba diagnostiky a centrum politiky musí být považovány za stejně, protože mohou potenciálně znamenat náznak zkreslení., Například práh léčby starších, ale jinak vhodných pacientů se může lišit mezi centry nebo prahová hodnota může být v průběhu času obecně snížena. Všechny tyto problémy mohou mít dopad na prognózu přežití.

nedávná publikace 31 pacientů nezaznamenala žádnou prognostickou diskriminaci skóre MSKCC, což je podobné našim zjištěním. Skóre IELSG však v této předchozí zprávě stále rozlišovalo mezi rizikovou skupinou 2 a 3.,21.

Rituximab je standardní prostředek pro léčbu systémové B-buněčné lymfomy,22 ale v PCNSL, i když již v široké použití, hodnota rituximab se opírá hlavně o důkazy ze systémového lymfomu studiích. Nyní je předmětem šetření ve dvou velkých probíhajících randomizovaných studiích PCNSL (NCT01011920, NTR2427). V naší analýze se zdá, že přidání rituximabu nemá vliv na celkové a bez progrese přežití., Stav odpovědi (CR nebo PR) po ukončení indukční léčby se nezdá výrazně ovlivnit celkové přežití; nicméně, obecně platí, že jakýkoliv odhad přežití založené na reakci stav je třeba posuzovat s opatrností, protože odpověď může být jen náhražkou za prognosticky příznivé pacienty.23 z tohoto důvodu jsme poskytli pouze odhady a neprováděli statistické testování. Naše studie má tři omezení., První, i když je to největší kohortu, aby prošetřila, prognóza a dopad rizikových faktorů v PCNSL u pacientů, kteří podstoupili vysoké dávky chemoterapie následovaná auto-SCT, počet pacientů je stále relativně malý, a to zejména s ohledem na navrhovaný poměr událostí za proměnné testovány v proměnných modelu., Za druhé, kvalita dat z naší kohorty je omezena vzhledem k její retrospektivní charakter a souvisí chybějící hodnoty, zejména údaje o mozkomíšním moku koncentrace proteinu, které byly k dispozici v pouze 24 pacientů; proto jsme se rozhodli vyloučit tento faktor z analýzy a nemohl přiřadit pacienty k IELSG prognostické skupiny. Míra souběžných meningeální zapojení detekovány mozkomíšního moku, cytologie vyšetření se odhaduje na 16%, přičemž izolované leptomeningeal lymfom představuje pouze méně než 5% všech PCNSL.,24,25 vysoký podíl chybějících hodnot v naší kohortě může být vysvětleno skutečností, že spinální karty k získání mozkomíšního moku koncentrace proteinu nebo meningeální zapojení jsou často nevybírá v rutinní klinické praxi. U pacientů s PCNSL zpočátku často přítomné s prostorově náročné intracerebrální mas s peri-fokální edém a předpokládá, že zvýšený nitrolební tlak. Kromě toho, pozitivní nálezy v CSF mít žádné terapeutické důsledky; proto se v mnoha centrech, tento invazivní postup se provádí pouze tehdy, když meningeální zapojení je podezřelý., U značné části pacientů tedy nelze skóre IELSG zcela aplikovat. Tento nedostatek jednoduchosti je jistě omezením tohoto skóre.

třetí omezení je, že nejsme schopni vykazovat údaje z intent-to-treat populace, nevybrané skupiny pacientů za cíl pro vysoké dávky chemoterapie následovaná auto-SCT v době diagnózy., Proto na otázku, zda tento přístup k léčbě eliminuje zavedené rizikové faktory, nelze odpovědět pomocí našeho datového souboru, protože bychom potřebovali takovou nevybranou populaci pacientů, abychom mohli zavést vhodné podmínky interakce k mnohem složitější analýze.

stručně řečeno, prospektivních klinických studií, nebo kohorty jsou potřebné, aby získali lepší vhled do konkrétní lymfom-specifický a pravděpodobně také pacientů charakteristiky, které umožňují stratifikaci rizika nezávisle na terapii aplikovat., Přínos vysokodávkové chemoterapie následovaný auto-SCT ve srovnání s radiační terapií celého mozku je v současné době zkoumán v randomizovaných studiích (NCT00863460, NCT01011920). Kromě toho, randomizované multicentrické studii porovnat high-dávky chemoterapie následovaná auto-SCT přístup ke konvenční intenzivní poly-chemoterapie začne v roce 2013., Kromě toho, že tyto randomizované studie poskytují vyšší úroveň důkazů o účinnosti vysokodávkové chemoterapie následované auto-SCT, umožní nám také analyzovat modifikátory účinku léčby založené na charakteristikách specifických pro pacienta nebo nádor.

Poznámky pod čarou

finanční Prostředky, Pouze in-house zdroje
Autorství a Zveřejnění Informace o autorství, příspěvky a finanční & další zveřejnění byl poskytována autorům a je k dispozici s on-line verzi tohoto článku na www.haematologica.org.,

přijato 14. srpna 2012.
přijato 3. ledna 2013.

Prognóza pacientů s primární centrální nervové soustavy lymfom po high-dávky chemoterapie s následnou autologní transplantací kmenových buněk