co je PML a co to způsobuje?
Na Mellen Centra, můžeme vidět, PML u roztroušené sklerózy (RS) u pacientů, kteří jsou JC virus (JCV) pozitivní a na chorobu modifikující terapie známo, že zvyšují riziko PML, konkrétně natalizumab. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) je vzácná, ale závažná infekce mozku, která je způsobena virem JC (JCV)., Odhaduje se, že nejméně 50% obecné populace bylo vystaveno JCV, ale infekce je obecně asymptomatická u imunokompetentních jedinců.1, 2 Však u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů užívajících některé roztroušené sklerózy chorobu modifikující terapie (DMT), JCV mohou mutovat a infikovat mozek, konkrétně oligodendroglial buněk, a v důsledku PML. Mezi další možné projevy JCV centrálního nervového systému patří neuronopatie mozkových granulí, encefalopatie a meningitida.3, 4
kdy by měl lékař, který se stará o podezření na PML pacienta MS?,
PML by mělo být podezření u pacientů s RS s novým charakteristických lézí na MRI nebo sub-akutní (vyvíjející se v průběhu týdnů nebo měsíců) progresivní neurologické symptomy v nastavení imunosupresivní léky zvyšují riziko vzniku PML. PML by měla být zvážena u pacientů, u kterých se během léčby natalizumabem objeví atypické léze MS nebo jinak typické nové léze pro MS., Klinické příznaky PML se mohou mezi pacienty významně lišit a mohou zahrnovat slabost, parestézie, kognitivní nebo behaviorální změny, dysfunkci chůze, potíže s řečí/jazykem, defekty zorného pole nebo záchvaty. PML však může být asymptomatická po mnoho měsíců před klinickým podáním s novými lézemi na MRI, takže pacienti by měli být pečlivě sledováni pomocí MRI a podstoupit bederní punkci pro JCV PCR, pokud existuje podezření na PML.,
Anti-JCV protilátka pozitivní
Pokud je podezření na PML, lékaři by měli držet DMT až do dalšího hodnocení, v závislosti na úrovni podezření. Klinický lékař může opakovat MRI mozku na 1 měsíc, pokud nový subkortikální léze vyvíjí, ale další okamžité vyhodnocení s lumbální punkce pro PCR JCV je rozumné v závislosti na pacientově JCV protilátek stav a klinické historie. Přestože testování protilátek JCV v séru může pomoci posoudit riziko PML, neznamená to přítomnost nebo nepřítomnost PML.
jak je diagnostikována PML?,
diagnóza PML závisí na integraci zobrazovacích, klinických a laboratorních důkazů, protože neexistuje jediný test, který stanoví diagnózu PML (Tabulka 1).2
MRI Mozku nejčastěji ukazuje jeden nebo více T2/FLAIR hyperintenzivní a T1 hypointense léze zahrnující subkortikální a juxtakortikální bílé hmoty (Obrázek 1). Až polovina pacientů s RS onemocnění modifikující terapie související s PML vykazují slabý okraj vylepšení s gadolinium podávání, takže to není neobvyklé v době diagnózy PML.2, 6 PML léze mohou být multifokální nebo unifokální., Dynamická povaha nálezů MRI může přispět k diagnostice, protože PML je nepravděpodobná, pokud jsou projevy MRI stabilní v průběhu týdnů až několika měsíců při sériovém zobrazování. Jak PML, tak zánětlivá reakce na virus povedou k dynamickým změnám na MR snímcích, zatímco statické nálezy jsou v rozporu s touto chorobou.
Obrázek 1 – Typický MRI nálezy PML
CSF vyšetření je nedílnou součástí hodnocení pro PML, ale CSF PCR JCV testování metody mají variabilní citlivosti., Cleveland Clinic Laboratory JCV PCR je vyslat test na Mayo Clinic, který hlásí dolní hranici detekce 10 kopií / mikrolitru CSF.7 další ultra-citlivý multiplex JCV PCR je k dispozici prostřednictvím National Institutes of Health.8 pokud je vysoce podezření na PML a Mayo Clinic CSF JCV PCR je negativní, je třeba opakovat bederní punkci pro ultra citlivé PCR na NIH, což vyžaduje zmrazené vzorky. Cleveland Clinic lab obvykle nezmrazuje CSF po přijetí ,takže jsou nezbytné specifické pokyny (viz dodatek).,
ačkoli diagnóza může být obecně stanovena klinickou anamnézou, MRI a CSF analýzou, mozková biopsie se někdy získá, když diagnóza PML nebyla potvrzena. Před biopsií je vhodné opakovat CSF vzorků alespoň jednou, pokud se rychlost progrese naznačuje, že je třeba okamžitě vzorku tkáně ve snaze najít alternativní diagnózu. Histopatologické vyšetření mozkové tkáně potvrzující PML bude demonstrovat charakteristické demyelinizace, bizarní astrocyty, a oligodendroglial jaderné inkluze viděn s PML., Tato zjištění by měla být potvrzena specifickou histopatologií nebo molekulární analýzou. Tkáňová PCR pro JCV se také provádí ve vzorcích biopsie, aby se podpořilo spojení mozkové léze s virem JC.,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab
Tissue PCR for JCV positive
What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,
V procesu hodnocení pacienta s podezření na PML, jiné etiologie, aby zvážila patří Posteriorní Reverzibilní Encefalopatie Syndrom (PRES), vaskulitida CNS, VZV leukoencephalitis, nádory (metastázy, gliom, lymfom), HSV encefalitida (zejména v nastavení zabavení a spánkového laloku léze), autoimunitní encefalitida, roztroušená skleróza relaps.2
jaká je vhodná léčba PML související s natalizumabem?
Natalizumab by měl být okamžitě přerušen a pacient by měl být hospitalizován pro naléhavou plazmaferézu., Plazmaferéza urychluje clearance natalizumabu a urychluje obnovu transmigrace leukocytů přes hematoencefalickou bariéru.9 doporučuje se průběh pěti výměn 1,5 objemu prováděných každý druhý den, aby se zajistilo, že hladiny natalizumabu budou dostatečně sníženy, aby se umožnila migrace lymfocytů do CNS. Moderní apheresis management obvykle používá nižší objemové výměny (tj. 1-Objem), které pak mohou vyžadovat více výměn. Tyto rozdíly v protokolu by měly být projednány s laboratorní medicínou., Podobně by měly být léčeny i jiné projevy infekce CNS infekce JCV (neuronopatie mozkových granulí, meningitida a encefalitida).3, 4 vliv plazmaferézy na dlouhodobé výsledky je však poněkud nejasný.10-12
jaká je vhodná léčba PML v nastavení jiných MS DMT?
vzácné případy PML byly hlášeny při použití jiných MS DMT, nezávisle na použití natalizumabu i po něm., V nastavení monoklonální-protilátky spojené PML (včetně rituximab nebo ocrelizumab), plazmaferéza by měly být považovány za, pokud PML je diagnostikována do 2 měsíců od podání léku, ale důkazy na podporu zrychlil clearance není tak silný jako u natalizumabu. Pro PML spojené s jinými MS DMT (včetně fingolimodu a dimethylfumarátu) se doporučuje okamžité přerušení imunosupresivního činidla. Pokud je při stanovení teriflunomidu diagnostikována PML, měl by být zaveden protokol zrychlené clearance léčiva (například podávání aktivního uhlí)., Neexistují žádné současné důkazy podporující použití IVIg nebo GM-CSF při léčbě PML. V případech PML souvisejících s anti-CD20 by však bylo možné zvážit podání IVIg, pokud má pacient nízké hladiny IgG. Tato strategie řízení se vztahuje i na další projevy infekce JCV na CNS.
jaké jsou důkazy podporující užívání jiných léků (mirtazapin, maraviroc a meflochin) při léčbě PML?
několik léků prokázalo in vitro účinky proti replikaci JCV a vstupu do buněk, včetně mirtazapinu a meflochinu., Důkazy o jejich klinické účinnosti jsou však omezené.13, 14 maraviroc, antagonista CHEMOKINOVÉHO receptoru CCR5, se předpokládá, že sníží duhovku spojenou s PML, a je dále popsáno níže.15 z těchto léků se mirtazapin jeví jako nejslibnější, zejména u PML související s natalizumabem.16 Vzhledem k jeho potenciální přínos v přežití a nízká pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků, jiné než somnolence, doporučujeme zahájení mirtazapin 30-45mg denně, s maximální dávku 60 mg denně (Tabulka 2)., Nedoporučujeme rutinní užívání meflochinu v této době kvůli potenciálním psychotropním vedlejším účinkům.,iv id=“291b65a558″>
* Imunitní Rekonstituce Zánětlivé Syndrom
Co je IRIS a proč bychom měli být znepokojeni?,
i když imunitní rekonstituce je žádoucí pro řízení PML a výsledky v lepší výsledky, Imunitní Rekonstituce Zánětlivé Syndrom (IRIS) je potenciálně nebezpečné množství akutní a někdy fulminantní zánět v mozku, které by mělo být zacházeno.14 IRIS obvykle následuje zrušení imunosuprese a způsobuje klinické zhoršení spojené s pacientův imunitní odpovědi reaguje na nově uznána JCV infekce v CNS. Těžká duhovka je obecně charakterizována klinickým i radiografickým zhoršením.,
Mellen Centrum, Přístup: PML Diagnóza & Management
Mozek MRI může prokázat, gadolinium enhancement v místě PML léze v důsledku rozpadu hematoencefalickou bariérou od zánětlivé reakce. Rostoucí stupeň zánětlivé aktivity viděn s IRIS věští špatnou prognózu, a proto zaručuje léčby.11, 14 konkrétně se předpokládá, že imunitní odpověď na OLIGODENDROGLII infikovanou JCV poškozuje neinfikované oligodendroglie., Je také důležité vzít v úvahu časnou aktivitu onemocnění MS jako možnost v měsících následujících po PML, ale do 6 měsíců od diagnózy změny MRI pravděpodobně souvisejí s PML a/nebo IRIS.
jaká je léčba duhovky související s PML?
obecně je IRIS spravován intravenózním methylprednisolonem, aby potlačil imunitní odpověď, a proto jeho potenciálně nebezpečný zánět mozku. Vzhledem k potřebě imunitní rekonstituce pro kontrolu infekce JCV může být rovnováha mezi imunitní odpovědí proti infekci JCV a imunosupresí vůči středně závažné duhovce náročná.,14 pokud pacient s PML vyvine klinické příznaky duhovky a MRI potvrdí zánět (tj. zvýšení hyperintenzit T2, obvykle se zvýšením gadolinia), měl by být podán IV methylprednisolon (1g IV denně po dobu 3 dnů). Pravidelné klinické a MRI přehodnocení by mělo být provedeno podle odpovědi na léčbu a IV methylprednisolon lze v případě potřeby opakovat každé 4 týdny pro klinické projevy duhovky. Izolované změny MRI bez klinického zhoršení nemusí nutně vyžadovat změnu v řízení.,
Maraviroku, chemokinový receptor CCR5 antagonista, je hypotéza, aby snížit závažnost IRIS snížením nábor CCR5 pozitivních lymfocytů do centrálního nervového systému.14, 15 klinická účinnost přípravku maraviroc nebyla stanovena, i když existují případové zprávy, které naznačují potenciální přínos.17, 18 potenciální vedlejší účinky zahrnují hepatotoxicitu, infekce a reakce přecitlivělosti na kůži, které mohou být závažné. Doporučujeme zahájit maraviroc, 300 mg dvakrát denně, v době diagnózy PML.
jaké jsou běžné komplikace PML?,
deprese se běžně vyskytuje u pacientů, u kterých se vyvine PML a měli by být léčeni antidepresivy a psychoterapií. Vzhledem k potenciálnímu antivirovému přínosu mirtazapinu se to často považuje za léčbu deprese v první linii. Záchvaty jsou občas vidět, i když mohou být jemné, zejména pokud vznikají z čelních nebo temporálních laloků. Ačkoli někteří lékaři profylakticky využívají antiepileptické mediace, obecně nedoporučujeme tento přístup a místo toho zahajujeme antiepileptické léky až poté, co došlo k potvrzenému záchvatu.,
jaká je prognóza PML sekundární k MS terapiím?
pokud pacienti mohou překonat počáteční infekci PML a následnou duhovku, pak je dlouhodobá prognóza variabilní, ale může být dobrá. Obecně jsou běžné zbytkové neurologické deficity. U pacientů s PML spojeným s natalizumabem se odhaduje, že přežití je celkově přibližně 75%.19, 20 faktory spojené s lepší prognózou zahrnují mladší věk při diagnóze a nižší postižení před PML. Včasné rozpoznání a diagnostika asymptomatického PML s vhodným řízením také předpovídají lepší prognózu.,19 klinická stabilita však obvykle trvá 3-6 měsíců po stanovení diagnózy PML.20
Dodatek: Laboratoř postupy pro NIH JCV PCR testování
Pokud lékař chce poslat vzorek CSF pro ultrasenzitivní PCR JCV v NIH, několik dalších kroků musí být přijata:
- Cleveland Clinic laboratoři by měli být poučeni, aby zmrazit alespoň 1 ml alikvotního CSF po obdržení, a že to musí být zmrazeny pro dopravu
- lékař by měl objednat za příplatek trubice, a informace v sekci komentáře by měly být obydlený Epic SmartPhrase „.,nihjcv, “ který by měl být k dispozici všem lékařům Mellen Center. Tento smartphone obsahuje všechny potřebné informace o testu, manipulaci se vzorky a pokynech k přepravě.
- konkrétní formulář pro NIH musí být vyplněn, pokud jde o historii pacienta a odeslaný vzorek, a měl by být odeslán do laboratoře Cleveland Clinic se vzorkem. Tohoto formuláře je k dispozici na Cleveland Clinic Neurologického Institutu sdíleného disku na „S:\NEURO\PUBLIC\Mellen JCV testování na NIH formy“, spolu s podrobné přepravní pokyny pro vzorek.,
Poděkování:
chtěli Bychom poděkovat Dr. David Clifford z Washington University v St. Louis na jeho angažovanost v rozvoji tohoto Mellen Přístup.
Napsat komentář