Ve světle měnící se krajiny adjuvantní terapie u melanomu a nedostatek přežití výhodu, CLND, to se stává důležité prozkoumat možné důsledky vynechání CLND, a zda je možné stratifikovat pozitivní sentinelové uzliny u pacientů na základě informací získaných z biopsie sentinelové lymfatické uzliny . Verver et al., v retrospektivní analýze z devíti EORTC melanoma group center, ukázal, že odpovídající stratifikaci pacientů s sentinelových lymfatických uzlin bylo možné na základě ulcerace a nádor zátěž kategorie, s 1 mm je práh, aby se rozlišovat mezi nízké/středně a vysoce rizikových pacientů . Zejména identifikace pacientů s nízkým, středním a vysokým rizikem by mohla pomoci při výběru adjuvantní terapie v klinické praxi.,
K tomuto účelu terapeutické účinnosti adjuvantní léčby IFN-α pro léčbu pacientů s AJCC stage II–III kožního melanomu z hlediska přežití bez známek onemocnění a k nižší míře, OS byl již prokázán ve dvou pivotních meta-analýzy ., Více nedávno, množství studií zkoumali adjuvantní terapie s nově zavedenými způsoby léčby, a proto od roku 2011 léčbě pokročilého nebo metastatického melanomu prošla jakousi revoluci s úvodu, který byl také v poslední době hodnoceny v adjuvantní léčbě v řadě randomizovaných klinických studií (Tabulka 2) .,
Vemurafenib
phase III, mezinárodní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované BRIM8 soud hodnotí adjuvantní vemurafenib v monoterapii u melanomu . Celkem 498 pacientů s histologicky potvrzenou fázi IIC–IIIA–IIIB nebo stádia IIIC BRAFV600 mutací-pozitivní melanom, který byl kompletně resekovaný byli náhodně rozděleni buď dvakrát denně adjuvantní ústní vemurafenib nebo placebo po dobu 52 týdnů., Primárním cílovým bodem bylo přežití bez onemocnění, které bylo hodnoceno Samostatně v každé kohortě. Medián sledování byl 33, 5 měsíce u pacientů se stupněm IIIC a 30, 8 měsíce u pacientů se stádiem IIC–IIIA–IIIB. V bývalé kohorty, medián přežití bez známek onemocnění činil 23,1 měsíce (95% CI 18.6–26.5) s vemurafenib a 15,4 měsíce (95% CI 11.1–35.9) s placebem (HR: 0.80, 95% CI 0.54–1.18; p = 0.26). V druhé kohortě (pacienti s fáze IIC–IIIA–IIIB onemocnění), medián přežití bez známek onemocnění nebylo dosaženo v vemurafenib v porovnání se skupinou s 36.9 měsíců (95% CI 21.,4–neměřitelné) v placebo skupině (HR: 0.54; 95% CI 0,37 až o 0,78; p = 0.0010), nicméně se statistické významnosti bylo dosaženo nebude, protože předem specifikovanou hierarchické předpokladem pro primární nemoc-free survival analysis. Zvláštní trend křivky přežití bez onemocnění ve skupině vemurafenibu, který ukazuje zvýšení výskytu relapsu po určité době léčby, navíc naznačuje, že samotné inhibitory BRAF nemusí být dostatečné k prevenci relapsu., Tato zjištění naznačují, že adjuvantní vemurafenib nemusí být u této populace pacientů považován za optimální léčebný režim.
Dabrafenib + trametinib
V randomizované COMBI-AD fáze III studie u pacientů s resekci BRAFV600-mutant III. etapa melanom (IIIA s vklady více než 1 mm, IIIB–IIIC) byli přiděleni do 12 měsíců adjuvantní dabrafenib + trametinib, nebo placebo . Při mediánu follow-up 2.8 let, odhadované 3-rok míra relaps-free survival (RFS) bylo 58% s kombinací terapie versus 39% s placebem (HR: 0.47, 95% CI 0,39 až 0.,58; p < 0.001). 3-leté OS sazby byly 86% a 77%, respektive (HR: 0.57, 95% CI 0,42 až 0.79; p = 0,0006), ale tato úroveň zlepšení ani přes různé předem specifikované interim analýzy, hranice nároku statistické významnosti (na základě předem stanoveného prahu p = 0.000019). Míra přežití bez vzdálených metastáz a osvobození od relapsu byla také vyšší u dabrafenib + trametinibu ve srovnání s placebem.,
na setkání American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018 byli pacienti zahrnutí do studie COMBI-AD znovu představeni podle nového systému AJCC 8th edition. Ve prospěch dabrafenib + trametinib bylo pozorována napříč všemi AJCC 8. vydání podskupin v resekované vysoce rizikových pacientů s melanomem fáze III, i když to bylo méně patrné a nedosahující statistické významnosti pro stage IIIA.
nedávno byla představena biomarkerová analýza studie COMBI-AD. MAPK pathway genové změny nekorelovaly s výsledky, zatímco podpisy imunitní genové exprese (např.,, IFN-γ) byly silně prognostické v obou pažích. Vysoká mutační zátěž nádoru přidala pozitivní prognostickou hodnotu k podpisu IFN-γ v placebovém rameni, zatímco v kombinovaném rameni identifikovala pacienty s delšími RFS nezávisle na mutační zátěži nádoru. Pozoruhodné je, že na této analýzy, míra lokálně-regionální recidivy (bez vzdálené účasti) s dabrafenib + trametinib byla 32% ve srovnání s 43% u placeba. Míra rekurencí pouze na dálku byla 59% a 51%.
Ipilimumab
Eggermont et al., provedla fáze III studie k vyhodnocení adjuvantní ipilimumab (10 mg/kg) u pacientů s kompletní resekcí fáze III melanomu . Pacienti byli náhodně přiděleni ipilimumabu (n = 475) nebo placebu (n = 476) po dobu až 3 let nebo dokud nedošlo k recidivě onemocnění nebo k nepřijatelné hladině toxických účinků. Při mediánu follow-up 5, 3 roky, 5 let sazba RFS (primární endpoint) byl 40.8% s ipilimumab a 30,3% s placebem (HR: 0.76, 95% CI 0.64–0.89; p < 0.001). Na 5 let, sazby OS byly 65.4% a 54.4% (HR: 0.72, 95.1% CI 0.58–0.,88; p = 0,001), a sazby vzdálené metastázy-free survival byl 48.3% a 38.9% (HR: 0.76, 95.8% CI 0.64–0.92, p = 0.002). Stupeň 3-4 nežádoucí účinky byly hlášeny u 54,1% pacientů na ipilimumab skupiny a 26.2% z těch, které placebo; stupeň 3-4 imunitní-související nežádoucí účinky se vyskytly v 41.6% pacientů (fatální v pěti případech, 1.1%) na ipilimumab skupiny oproti 2,7% u pacientů užívajících placebo., Autoři dospěli k závěru, že ipilimumab může představovat účinný adjuvantní terapie u vysoce rizikových III. etapa melanom, i když vysoká míra imunitní nežádoucích příhod souvisejících s ipilimumab může představovat problém.
Nivolumab
v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III, Weber et al. hodnotila účinnost přípravku nivolumab ve srovnání s ipilimumab, pro adjuvantní terapii u pacientů s resekci pokročilým melanomem ., Celkem 906 pacientů, kteří podstoupili kompletní resekci ve stadiu IIIB, IIIC nebo IV melanomu byly přiřazeny buď nivolumab (3 mg/kg každé 2 týdny), nebo ipilimumab (10 mg/kg každé 3 týdny po dobu čtyř dávek, a pak každých 12 týdnů), po dobu nejvýše 1 roku. V přítomnosti recidivy, pacienti by cross-over, na pembrolizumab pokud v randomizované placebem nebo opakovat pembrolizumab (opakování více než 6 měsíců po skončení léčby). Minimálně sledování 18 měsíců, 12-měsíční míra RFS vyšší s nivolumab než s ipilimumab (70.5% vs 60.8% ; HR: 0.65, 97.56% CI 0.51–0.,83; p < 0.001). Stupně 3-4 s léčbou související nežádoucí příhody byly hlášeny u 14,4% pacientů na nivolumab a 45.9% z těch, na ipilimumab skupiny s nižší přerušilo léčbu pro nežádoucí účinky s nivolumab (9.7% vs 42.6%). Tyto údaje ukázaly, že adjuvantní léčba přípravkem nivolumab u pacientů podstupujících resekci ve stadiu IIIB, IIIC nebo IV melanom může mít za následek delší RFS a nižší stupeň 3-4 nežádoucích příhod ve srovnání s adjuvantní ipilimumab.,
pembrolizumab
na setkání Society for melanom Research (SMR) 2018 byla představena prognostická a prediktivní hodnota inscenace AJCC-8 v Keynote-054 trial of pembrolizumab . Pozoruhodné je, že aplikace AJCC-8 klasifikace umožnila identifikovat podskupiny s rozdílnými 1-rok kurz RFS (etapa IIIA : 92.6%; stupeň IIID : 42.1%), a proto AJCC-8 etapa se zdá být silný prognostický faktor., Nicméně, přínos pembrolizumab bylo pozorována napříč všemi AJCC-8 podskupin v resekované vysoce rizikových pacientů s melanomem fáze III, a tak naznačuje, že sub-inscenace zachovává žádný prediktivní význam při adjuvantní terapie je podáván.
Napsat komentář