nedostatek Růstového hormonu u dospělých

T. Kearney, MBBS, MRCP a D. G. Johnston, FRCP, PhD

nedostatek Růstového hormonu

nedostatek Růstového hormonu (GHD) je definována jako neschopnost mount uspokojivé růstový hormon odpovědi na provokační testy, při srovnání s kontrolami. Je třeba poznamenat, že hladiny GH jsou fyziologicky nižší u mužů a v pokročilém věku a jsou vyšší u obezity. Klinicky významný nedostatek růstového hormonu u dospělých je obvykle spojena s stimulovány GH úroveň méně než 6mU/L. výskyt dospělý počátek růstového hormonu (AOGHD) je neznámý, ale odhaduje se, že postihují přibližně 10 lidí na milion ročně ve Spojeném Království., Většina případů vzniká v důsledku nádorů hypofýzy nebo jejich léčby (viz Panel 1), a proto je AOGHD obvykle spojován s jinými endokrinními nedostatky. Studie naznačují, že dospělí s nedostatkem růstového hormonu mají větší morbiditu a úmrtnost než jejich protějšky, což může být zlepšeno substitucí růstového hormonu.,

Panel 1: Causes of congenital GHD
Congenital malformations	Craniopharyngiomas Dermoid cysts Arterio-venous malformations
Idiopathic (GHD diagnosed at some stage in childhood)	Isolated GHD Idiopathic hypopituitarism

Causes of GHD

GHD may be congenital (Panel 1) or acquired (Panel 2)., Asi 50 procent dětí s idiopatickou GHD bude i nadále nedostatečné při opětovném testování jako dospělí; AOGHD se však obvykle vyskytuje v důsledku poškození hypofýzy. Mezi běžné příčiny patří nefunkční adenomy, kraniofaryngiomy, prolaktinomy, radioterapie nebo chirurgie.,cess, syphilis

Infiltrations Sarcoid, histiocytosis X, cholesteatoma, haemochromatosis Trauma Head injury Infarction Pituitary apoplexy Iatrogenic Surgery, radiotherapy Abbreviations: ACTH (adenocorticotrophic hormone); FSH (follicle stimulating hormone); LH (luteinising hormone); TSH (thyroid stimulating hormone)

Clinical Features of AOGHD

The effects of GHD are widespread., Příznaky a příznaky spojené s AOGHD jsou uvedeny v panelu 3., Předměty se mohou také zobrazovat příznaky a znaky týkající se hypofýzy hmoty a související endokrinní nedostatky nebo excesů,

Panel 3: Klinické rysy AOGHD

Příznaky Deprese, úzkost, špatná paměť, snížená vitalita, sociální izolace, únava, slabost, špatná tolerance cvičení, snadno únava, přibývání na váze
Známky Centrální obezita, zvýšený pas:hip poměr, jemných vrásek kolem očí, předčasné stárnutí

Metabolické účinky AOGHD

Účinky na složení těla
Celkové tělesné hmotnosti Ve většině studií, celková tělesná hmotnost je ovlivněna AOGHD., Nicméně, jedna švédská studie naznačila, průměrný nárůst tělesné hmotnosti 7,5 kg u mužů a 3,6 kg u žen s AOGHD, ve srovnání s hmotností předpovědět z měření výšky. Většina studií však nevykazuje žádnou změnu tělesné hmotnosti s náhradou GH, což naznačuje, že GHD nemusí být etiologicky důležitá.
zdá se, že přítomnost více nedostatků hypofýzy podporuje zvýšenou hmotnost.

Lean body mass (LBM) Většina studií prokázala průměrné snížení LBM 7 až 8 procent (přibližně 4 až 5kg) v AOGHD pacientů v porovnání se zdravými kontrolami., Ve většině studií prokázala substituční terapie GH (GHR) zvýšení LBM v průměru o 2, 5 až 5 kg. Tento účinek je pozorován jak u dospělých, tak u dětí s GHD. Podobné změny jsou pozorovány u kosterní svalové hmoty a průřezové oblasti stehenního svalu.

tuková hmotnostní tuková hmota se u subjektů s AOGHD zvyšuje o 4 až 8 procent. Přebytečný tuk je distribuován centrálně a viscerálně, jak ukazuje MRI a CT zobrazování, a dochází ke zvýšení poměru pasu a kyčle. Tento konkrétní vzorec ukládání tuku je spojen se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění., GHR snižuje tukovou hmotnost přibližně o 4 až 6 kg u dospělých i dětí, které začínají GHD, s největším účinkem na břišní a viscerální tuk.

objem tekutiny celková tělesná voda, zejména extracelulární voda, je u těchto subjektů snížena. Snížený objem plazmy a celkový objem krve mohou přispět ke snížení extracelulární vody. Při terapii GH je pozorováno zvýšení objemu plazmy a celkového objemu krve (asi 400 ml) a může být sekundární k antinatriuretickému účinku tohoto hormonu., To může mít přímý účinek na renální tubuly nebo může nastat v důsledku změn v systému renin-angiotensin.

Kostní metabolismus
výskyt Zlomenin Jedna retrospektivní studie prokázala významně vyšší zlomenina sazbu starší GHD pacientů v porovnání s kontrolami (24.1% vs 11.8 procent, respektive). Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku náhrady GH na zlomeninu.studie

kostní minerální hustota (BMD) prokázaly sníženou BMD na různých anatomických místech (předloktí, páteř, femorální krk) a celkové tělesné BMD., Kostní biopsie jsou v souladu se zpožděnou mineralizací kostí. Tři měsíce GH terapie nebyl prokázán vliv na kostní hmotu; nicméně, v některých studiích, šest nebo 12 měsíců léčby, zvýšení BMD od 4 do 10 procent, a to s účinky udržována na dva roky. Účinky jsou nejdramatičtější u těch, kteří mají nižší základní BMD. Tyto výsledky nebyly jednotně prokázány; některé studie prokázaly snížení BMD po 12 měsících léčby, přičemž BMD se během léčby zvyšuje. Zdá se, že GH stimuluje remodelaci kostí., Kostní biopsie po šesti až 12 měsících léčby prokázaly sníženou resorpci a zvýšenou tvorbu kortikální kosti. Studie zkoumající účinky růstového hormonu na vitamín D, parathormon (PTH), sérový vápník a fosfát přinesly nekonzistentní výsledky.
V souhrnu (Tabulka 1) je AOGHD spojena se sníženou kostní minerální hustotou a zvýšením rychlosti zlomenin. GH má anabolický účinek, který se zdá být bifázický; zpočátku je kostní resorpce stimulována následovanou tvorbou kostí, což má za následek čistý zisk kostní hmoty., Účinek na zlomeninu zůstává neznámý.

Tabulka 1: Shrnutí účinky GHR na kostní metabolismus
Parametr měřený	AOGHD vs kontrolu	Účinek GH náhradní
Zlomeniny rychlost	24.1% vs 11.,le	Zvýšil na 6 a 12 měsíců
Močových pyridinolones (marker kostní resorpce)	Vyšší s více hormonu nedostatky pouze	Zvýšit na 6 měsíců
Kostní biopsie	Zpožděné mineralizaci	Snížená resorpce, zvýšená tvorba
Vápníku, parathormonu, vitaminu D	Proměnná	Proměnná

Svalové síly Svalová síla se zdá být snížena souběžně s snížení svalové hmoty viděl v AOGHD předmětů., Přispívajícím faktorem může být snížené cvičení v důsledku snadné únavy. GHR vedlo ke zvýšení síly pletence končetin po šesti měsících a zvýšení síly kvadricepsu po 12 měsících, s normalizací pozorovanou po třech letech léčby.

Výkon výkon Výkon výkon u pacientů s AOGHD, jak měřit maximální spotřebu kyslíku, je přibližně 72 až 82 procent předpokládané hodnoty., GH terapii vyústil v normalizaci tolerance cvičení o šest měsíců, pravděpodobně v důsledku zvýšené svalové hmoty, i když IGF-1 je známo, že stimulovat tvorbě červených krvinek, který může být prospěšný faktor.

Kardiovaskulární systém
délka Života Údaje naznačují, že lidé s hypopituitarismus na rutinní výměnu (ACTH, tyroxin a pohlavní steroidy, když nedostatky se vyskytují), snižuje průměrnou délku života, se zvýšením kardiovaskulární úmrtnosti; standardizovaná úmrtnost poměr (SMR) je 1,74. To lze připsat hlavně zvýšenému cerebrovaskulárnímu onemocnění (SMR=3.,39), zejména u žen (SMR=4, 91). Novější studie tyto údaje podporují, i když se zdá, že zvýšená úmrtnost je menší, než byla původně vnímána. Tyto výsledky však nejsou jednotně nalezeny. Vliv GHR na úmrtnost zůstává neznámý.

Ateroskleróza Ve většině studií, aterosklerotických rizikových faktorů, jako je index tělesné hmotnosti (BMI), pasu hip ratio (WHR) a abnormální lipidový profil, jsou zvýšené u pacientů s AOGHD. Mohou být také zvýšeny hypertenze a protrombotické faktory (tj. inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 a fibrinogen)., Ultrazvuk krčních tepen ukázal zvýšenou tvorbu plaku u hypopituitárních subjektů a markerů aterosklerózy(tj. Studie naznačují zlepšení BMI, WHR a lipidového profilu (viz níže) po GHR. Účinky na ostatní uvedené parametry jsou konfliktní nebo neznámé.

srdeční struktura a funkce echokardiografické studie variabilně naznačují sníženou hmotnost levé komory, sníženou tloušťku stěny levé komory a zhoršenou diastolickou funkci v AOGHD., U jiných skupin pacientů se předpokládá, že tato zjištění naznačují časné onemocnění myokardu a/nebo ischemii. Význam zůstává neznámý u subjektů GHD.
v jedné studii bylo zjištěno, že šest měsíců GHR zvyšuje hmotnost levé komory o 18 procent, objem mrtvice o 28 procent a srdeční výkon o 43 procent. Tento účinek byl udržován po třech letech, i když tyto parametry po ukončení léčby klesly na výchozí hodnotu. Výsledky byly opět variabilní.,

metabolismus
metabolismus lipidů většina studií u subjektů AOGHD vykazuje zvýšení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů ve spojení s nízkou hladinou HDL. Tento proaterogenní lipidový profil může být zlepšen náhradou GH (Tabulka 2), i když výsledky byly variabilní. Některé studie však prokázaly zvýšené hladiny lipoproteinu – a při terapii GH, které mohou být proaterogenní.

metabolismus uhlohydrátů neléčený hypopituitarismus je spojen se zvýšenou citlivostí na inzulín a sníženými zásobami glykogenu., Náhrada GH je spojena s počátečním zvýšením hladin glukózy a inzulínu nalačno (Tabulka 2). Zdá se však, že inzulínová rezistence je snížena po delší léčbě, možná v důsledku změn ve složení těla, zejména snížení centrální obezity.

proteinový metabolismus syntéza proteinů a tok jsou sníženy v AOGHD. Nahrazení GH způsobuje trvalé zvýšení syntézy bílkovin (Tabulka 2).,zmačkaný triglyceridů
Snížil HDL-cholesterol

Pokles nebo žádná změna celkového a LDL-cholesterolu
Žádná změna nebo pokles celkových triglyceridů
Žádná změna nebo zvýšení HDL-cholesterol
Zvýšit nebo žádná změna ve lipoprotein- Kde byly protichůdné závěry, výsledek nalézt ve většině studií je vytištěn tučně

Kvalita života (QOL)
QOL je obtížné měřit a různé dotazníky byly zaměstnány, takže srovnání mezi jednotlivými studiemi je obtížné., Některé studie prokázaly sníženou QOL v AOGHD, která může být úměrná délce trvání GHD. Mezi příspěvkové funkce patří snížená hladina energie, emoční labilita, špatné sexuální vztahy a zvýšená sociální izolace. Byly také prokázány špatné paměťové a koncentrační dovednosti. Většina studií prokázala zlepšení hlášených QOL, zejména v náladě, koncentraci, paměti a energetické hladině, po šesti měsících GHR.

dávkovací režimy

GH jsou k dispozici ve formě subkutánní injekce podávané pero., Běžně používaným náhradním režimem u dospělých je zahájení léčby v dávce 0, 125 IU/kg/týden, která je rozdělena na sedm nočních injekcí. Dávka se pak podle potřeby zvýší. Plazmatické hladiny IGF-1 se používají k posouzení odpovědi na terapii, cílem je udržet to směrem k hornímu konci věku a sex uzavřeno normální rozsah. Zdá se, že ženy mají výraznější reakci na GH než muži.,

nežádoucí účinky

nejčastější nežádoucí účinky terapie růstovým hormonem (Tabulka 3) lze přičíst antinatriuretickému účinku hormonu a rychle reagovat na snížení dávky. Vyskytují se většinou u starších mužů, u těch, kteří mají dramatické zvýšení hladin IGF-1 v reakci na léčbu GH, a u těch, u kterých byla léčba zahájena vysokou dávkou.
vzácné komplikace zahrnují zprávy o benigní intrakraniální hypertenzi (BIH), hypertenzi, fibrilaci síní, vývoji encefalocele, tinnitu a gynekomastii., Dřívější zprávy naznačovaly, že léčba GH může zvýšit vývoj hematologických i solidních malignit. V současné době neexistují žádné konkrétní údaje, ale je zdůrazněno, že žádoucí hladiny GH jsou fyziologické, nikoli nadměrné.

Tabulka 3: nejčastější nežádoucí reakce sazby
Nežádoucí reakce	Výskyt ( % )
zadržování Tekutin	37.4
Artralgie	19.1
bolesti Svalů	15.,7

Kontraindikace

Absolutní kontraindikace zahrnují důkazy o aktivní nádor, BOSNĚ a hercegovině, v těhotenství a po transplantaci ledvin. Relativní kontraindikace zahrnují předchozí velkou agresivní hypofyzární lézi nebo srdeční, renální nebo jaterní selhání (hlavně kvůli možnému riziku přetížení tekutin).

závěr

většina studií naznačuje, že GHD je spojena se zvýšenou morbiditou a mortalitou a že GHR může některé z těchto problémů zmírnit., Tyto nálezy však mohou také ovlivnit nefyziologickou náhradu tyroxinu, kortizolu a pohlavních steroidů.
dlouhodobé účinky léčby GH, zejména na frakturu, kardiovaskulární onemocnění, celkovou mortalitu a vývoj nádorů, ještě nebyly stanoveny.

Dr Kearney je klinický výzkumný pracovník a Profesor Johnston je profesor klinické endokrinologie a metabolismu, oddělení metabolické medicíny, nemocnice St. Mary, v Londýně

1.S. Shalet. Růstový hormon u dospělých. Bailli?re ‚ s Clin Endocrinol Metab 1998; 12: 2.

2.,Anders J, Jorgensen JOL. Růstový hormon u dospělých. Fyziologické a klinické aspekty. Cambridge: Cambridge University Press, 1996.

3.Carroll PV, Christ ER, Bengtsson BA, Carisson L, Christiansen JS, Clemmons D et al. Nedostatek růstového hormonu v dospělosti a účinky náhrady růstového hormonu: přehled. J Clin Endokrinol Metabolismus, 1998; 83: 382-95.

4.Vance, Ml. Mauras N. terapie růstovým hormonem u dospělých a dětí. N Engl J Med 1999; 341: 1206-16.