za posledních 40 let došlo ke zvýšení prevalence diabetes mellitus, a to jak v USA, tak po celém světě. Celosvětová prevalence diabetu v roce 2000 byla přibližně 2, 8% a odhaduje se, že do roku 2030 poroste na 4, 4%. To znamená předpokládaný nárůst diabetu ze 171 milionů v roce 2000 na více než 350 milionů v roce 2030. 1 epidemie diabetu bude i nadále stoupat, protože u dětí roste prevalence obezity, která předurčuje k cukrovce.,2 existují značné důkazy o zvýšené prevalenci hypertenze u diabetických osob.3 Ve velké prospektivní kohortové studii, která zahrnovala 12,550 dospělých, rozvoj diabetu typu 2, bylo téměř 2,5 krát častěji u osob s hypertenzí než u jejich normotenzních protějšky.3,4 podobně důkazy ukazují na zvýšenou prevalenci hypertenze u diabetických osob.3,5 navíc každá patofyziologická entita onemocnění slouží ke zhoršení druhého.3,6 jak hypertenze, tak diabetes předurčují k rozvoji kardiovaskulárních onemocnění (CVD) a onemocnění ledvin.,U 7,8 subjektů s diabetem je přibližně 60% zvýšené riziko předčasné úmrtnosti.8,9 věkové relativní riziko úmrtí v důsledku kardiovaskulárních příhod u osob s diabetem 2. typu je trojnásobně vyšší než u běžné populace. Přítomnost hypertenze u diabetických pacientů podstatně zvyšuje riziko ischemické choroby srdeční, mrtvice, nefropatie a retinopatie.5,10,11 Opravdu, když hypertenze koexistuje s diabetem, riziko kardiovaskulárních onemocnění se zvyšuje o 75%, což dále přispívá k celkové nemocnosti a úmrtnosti již vysoce rizikové populace.,5,12 Obecně platí, že hypertenze u diabetes typu 2 osoby, clustery s další rizikové faktory CVD, jako je mikroalbuminurie, centrální obezity, inzulínové rezistence, dyslipidémie, hyperkoagulační, zvýšená zánět a hypertrofie levé komory.5 Tento shlukovací rizikový faktor u diabetických pacientů nakonec vede k rozvoji CVD, což je hlavní příčina předčasné mortality u pacientů s diabetem 2.typu.,

Patofyziologie Hypertenze u Diabetika

Epidemiologické studie poskytují důkazy pro co-existence hypertenze a diabetes a případně poukazují na společný genetický a environmentální faktor podporu diabetes a hypertenze. Podobně bylo v několika populacích zdokumentováno shlukování hypertenze, inzulínové rezistence nebo diabetu typu 2, hyperlipidémie a centrální obezity.,13 Inzulinové rezistence, zvýšená zánět tkáně a reaktivní formy kyslíku (ROS) výroby, což vede k endoteliální dysfunkci, zvýšení tkáně renin – angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) a zvýšené sympatického nervového systému (SNS) aktivity byly zapojeny v této složité patofyziologie diabetu a hypertenze.

Diabetes, inzulinová Rezistence a Hypertenze – Komplex Vzájemně propojených Procesů a Klíčovou Roli RAAS

odhaduje se, že o 25-47% osob s hypertenzí mají inzulínová rezistence, nebo porucha glukózové tolerance.,14 při inzulínové rezistenci dochází k narušení biologické a fyziologické tkáňové odpovědi na inzulín. Vztah inzulínové rezistence, diabetu a hypertenze je složitý a vzájemně propojený. Neléčených pacientů s esenciální hypertenzí mají vyšší nalačno a postprandiální hladiny inzulínu, než věk a pohlaví-uzavřeno normotenzních osob, bez ohledu na tělesné hmotnosti; přímá korelace mezi plazmatickou hladinu inzulínu a krevní tlak (BP) existuje.5,15 je zajímavé, že vztah mezi hyperinzulinémií a hypertenzí není pozorován u sekundární hypertenze.,15 to naznačuje, že inzulínová rezistence a hyperinzulinémie nejsou důsledky hypertenze, ale spíše genetická predispozice, která působí jako úrodná půda pro obě nemoci. Tento pojem je podporován pozorováním, že u potomků hypertenzních rodičů dochází k abnormálnímu metabolismu glukózy.15,16 existuje tedy silná souvislost mezi hypertenzí, cukrovkou a inzulinovou rezistencí. Existuje také silná souvislost mezi upregulací RAAS, hypertenzí a diabetem.,17-19 Tato upregulace RAAS za následek zvýšenou generace ROS a může vysvětlit poruchou utilizace glukózy, stejně jako je hypertenze spojena s inzulinovou rezistencí a diabetem 2.typu.20 bylo navrženo, že zvýšení autokrinní/parakrinní aktivity angiotensinu II (ANG II) následek snížení účinku inzulínu a inzulín růstový faktor-1 (IGF-1) signalizace prostřednictvím PI3K/Akt dráhy, což vede k inhibici mechanismů podílejících se na vazodilatační a transport glukózy vlastnosti inzulínu a IGF-121,20 (viz Obrázek 1 a 2)., Inzulín aktivuje systém PI3K / Akt v kosterních, tukových a myokardiálních tkáních a iniciuje translokaci glukózového receptoru GLUT4 na buněčnou membránu. Neregulovaný ANG II působí prostřednictvím svého receptoru (AT1R) a vede k tvorbě ROS a aktivaci G proteinů s nízkou molekulovou hmotností, jako je Rho a.,20 Aktivace těchto malých G-proteinů a následné zvýšení generace ROS inhibuje inzulin/IGF-1 akce zprostředkované přes PI3K/Akt signalizační včetně aktivace endotelu oxid dusnatý (NO) syntázy (eNOS) činnosti, Na+ čerpadlo aktivace a Ca2+-myosin lehký řetězec (MLC) desenzibilizace.20

podobné zvýšení oxidačního stresu zprostředkované RAAS pravděpodobně přispívá k inzulínové rezistenci v kosterních svalech., To je podpořeno zjištěním, že ROS jsou zvýšené v kosterním svalu od Ren-2 potkanů, že přes-express tkáně ANG II, a že tento efekt je zrušen, pokud jsou zvířata léčena blokátoru AT1R.22 tato a řada dalších studií ukázala, že léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-i) snižuje progresi k diabetu 2.typu u vysoce rizikových pacientů.5,23-25 tyto a další studie naznačují kritickou roli RAAS a užitečnost ACE-I při léčbě diabetu a hypertenze.,26

aktivace RAAS také vede ke zvýšené sekreci aldosteronu z nadledvin a výsledné retenci soli a expanzi objemu a následné hypertenzi. Dále aldosteron také přispívá k hypertenzi zvýšením aktivity SNS, snížením parasympatické aktivity a snížením citlivosti na baroreceptor.27 Další účinky aldosteronu v ledvinách, kromě soli předpětí, patří zvýšená extracelulární matrix, depozicí glomerulární buňky, což vede k glomeruloskleróza a hypertenze.,27.

Blokáda receptoru aldosteronu v Randomized Aldactone Evaluation Study (ŠELESTY) použití spironolaktonu u pacientů s chronickou středně těžké až těžké srdeční selhání, odpovídající New York Heart Association (NYHA) třídy 3 a 4, snižuje úmrtnost o 30%.28 v poslední době vykazoval selektivní antagonista receptoru aldosteronu eplerenon u pacientů se srdečním selháním podobné snížení mortality s méně vedlejšími účinky.,29.

Další možné příčiny hypertenze u diabetu a inzulínové rezistence/hyperinsulinaemia zahrnují aktivaci sympatického nervového systému, zvýšená renální tubulární retence sodíku, zvýšená intracelulární koncentrace vápníku a cévní hladké svalové buňky šíření a aterosklerózy a poruchou ŽÁDNÉ metabolismu v kosterním svalu.7,30-35 Další mechanismus je upregulace cévní AT1Rs o post-transkripční mechanismy zvýšení vazokonstrikčních a objem-rozšíření akce RAAS.,36 některé studie dokonce naznačují, že nadměrné hladiny inzulínu mohou interferovat s dodržováním velkých cév a snížit schopnost aorty odrážet aortální vlny.37 terapie zaměřená na inzulínovou rezistenci, jako je aerobní cvičení nebo thiazolidendionová léčiva, vede ke snížení BP.38,39

Management

U pacientů s diabetem, Společný Národní Výbor na Detekci, Hodnocení a Léčbu Vysokého Krevního Tlaku (JNC 7) doporučuje cíl BP <130/80mmHg aby se zabránilo smrti a invalidity spojené s vysokým BP., Jakmile je zjištěna hypertenze, měly by být provedeny farmakologické i nefarmakologické intervence. Zahájení změn životního stylu je prvořadé, spolu s lékařskou terapií při nejranějším odhalení před hypertenzního pacienta.

změny životního stylu

prvním cílem U každého hypertenzního diabetika by mělo být zahájení změn životního stylu. Tyto změny by měly zahrnovat zlepšenou stravu, pravidelnou fyzickou aktivitu, řízení hmotnosti a zastavení kouření. Ztráta hmotnosti se ukázala jako účinná léčba při léčbě hypertenze., Studie navíc ukázaly, že mírná ztráta hmotnosti může snížit nebo dokonce eliminovat potřebu antihypertenzních léků.40 pacientům by mělo být doporučeno, aby přijali dietní přístup k zastavení stravování hypertenze (DASH), který se skládá z nízkého sodíku, vysokého draslíku, nízkokalorických (800-1 500 kcal/den) a stravy s vysokým obsahem vlákniny,protože se ukazuje, že jsou účinné při snižování BP.41 spolu s dietou bylo prokázáno, že zvýšená fyzická aktivita, jako je chůze po dobu 30-45 minut tři až pět dní v týdnu, zlepšuje lipidové profily, BP a inzulínovou rezistenci.,41-43

Farmakoterapie

JNC 7 doporučení jsou v souladu s pokyny Americké Asociace pro Diabetes (ADA), který má také doporučeno, že BP u diabetiků být pod úrovní 130/80mmHg nebo nižší.44-46 bez ohledu na cílovou úroveň je přísná kontrola BP rozhodující pro snížení úmrtnosti a morbidity CVD.44 k dosažení cíle BP u diabetiků jsou obvykle vyžadovány dvě nebo více léků.47 existují přesvědčivé důkazy o určité třídě léků, které, jak se zdá, nabízejí určité příznivé účinky na ostatní u hypertenzních diabetiků.,

ACE-i

existuje významný důkaz, že přerušení RAAS může poskytnout kardio-ochranné vlastnosti. Data z několika velkých studií, jako je Captopril Prevention Project (CAPPP) a Micro-HOPE, sub-studii Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) soud, prokázaly kardiovaskulární dávky ACE-I. 23,44 ACE-I jsou také známo, že zlepšení citlivosti na inzulín, zpomalení progrese diabetu, a dokonce zabránit rozvoji diabetu u pacientů s hypertenzí tím, že inhibují RAAS.,24,44 především ACE-I mají také prokázána schopnost zpomalit progresi nefropatie v microalbuminuric, normotenzních diabetem typu 2 ve srovnání s jinými antihypertenzivy.48,49

po zahájení léčby blokátory receptoru ACE-I nebo angiotensinu (ARB) je nezbytné sledovat funkci ledvin a draslík.50

ARBs

další léky, které v posledních letech dostávají značnou pozornost, jsou ARBs. Antihypertenzní účinek ARB je zhruba ekvivalentní ACE-I, ale má zlepšený profil vedlejších účinků ve srovnání s ACE-I., Podobně jako ACE-I mají ARB příznivé účinky při snižování progrese diabetu a nesou další kardiovaskulární a renální přínosy zaznamenané u ACE-I na základě blokády RAAS.23

několik klinických studií ukazuje, že ARB mají také příznivé účinky na metabolismus glukózy, které jsou pravděpodobně nezávislé na mechanismech zprostředkovaných bradykininem.51-54 ve studii Losartan pro snížení koncového bodu hypertenze (LIFE) snížil losartan relativní riziko vzniku diabetu 2.typu o 25% ve srovnání s beta-blokátorem atenololem.,53 podobně bylo u candesartanu při srdečním selhání zaznamenáno snížení relativního rizika vzniku diabetu: hodnocení snížení úmrtnosti a morbidity (CHARM) studií.52,54

kombinace Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (HODNOTA) studie prokázala, že tu výhodu, ARB, valsartan, než blokátory kalciových kanálů (CCB), amlodipin, ve snížení relativního rizika nové nástup diabetu o 23% u pacientů s hypertenzí ve věku 50 let nebo starších.,55

Probíhající Telmisartanu Samotného a v kombinaci s Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) je další dvojitě slepé multicentrické studie nastavit, aby prošetřila roli ARB a ACE-I, a to samostatně nebo v kombinaci, v prevenci výskytu diabetu typu 2 jako sekundární koncový bod.56

ACE-i / ARB studie dosud hodnotily výskyt diabetu 2.typu jako sekundární koncový bod., Konzistentní a slibné výsledky poznamenat, ze tyto studie vyústily v zahájení studií k objasnění míry, v níž inhibice RAAS může snížit výskyt nový nástup diabetes. Diabetes Reduction Assessment with Ramipril a Rosiglitazon Léky (SEN) soud je velké mezinárodní multicentrické randomizované, prospektivní, dvojitě slepé kontrolované klinické studii zahrnující 4 000 lidí, randomizováno buď ramiprilu a/nebo rosiglitazon pomocí 2×2 faktoriální design a posuzováno pro nový nástup diabetes.,57 Nateglinid a Valsartanu v Poruchou Glukózové Tolerance Výsledků Výzkumu (NAVIGATOR) je další studii, která hodnotí účinky perorální antidiabetika, nateglinid, a ARB, valsartan, na prevenci diabetu 2. typu u pacientů s poruchou glukózové tolerance. Tato studie je podobný SEN, ale je větší hodnocení (7,500 subjektů ve srovnání s 4000) a zkoumá účinky antidiabetické/antihypertenzní terapie na rozvoj CVD u lidí s poruchou glukózové tolerance.,58

Kolektivně, tyto probíhající studie se očekává, že k objasnění, do jaké míry inhibice RAAS může snížit výskyt nový nástup diabetes u pacientů s poruchou glukózové tolerance, skupina, která zahrnuje mnoho Američanů s esenciální hypertenzí.59

Beta-blokátory

Beta-blokátory mohou být účinnými antihypertenzivy v diabetické populaci v rámci režimu s více Léky., Beta-blokátory také jejich použití v diabetu u pacientů s průvodními doklady o ischemické choroby srdeční (CAD), jako např. anginózní symptomy, včetně anginózní ekvivalenty, nebo po infarktu myokardu (MI). Účinnost byla prokázána ve Velké Británii prospektivní Diabetes Study Group (UKPDS), kde atenolol byl srovnatelný s kaptoprilem při snižování výsledků CVD.60,61 i když tyto látky byly spojovány s nežádoucími účinky na glukózový a lipidový profil a podílí se na nový nástup diabetes u obézních pacientů,4 nejsou absolutní kontraindikací pro použití u diabetických pacientů., Ve skutečnosti bylo prokázáno, že karvedilol, který má vlastnosti blokování receptorů ╬ ▒ i╬ ▓, indukuje vazodilataci a zlepšuje citlivost na inzulín.Bylo prokázáno, že 62

thiazidová diuretika

thiazidy způsobují nerovnováhu elektrolytů, metabolické změny a kontrakci objemu., Nicméně, v Antihypertensive and Lipid-lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), což ve srovnání thiazidová (hlortalidona) s blokátory kalciových kanálů (CCB) (amlodipin) nebo ACE (lisinopril), zjistil, že thiazidová byl levnější a lepší než ACE-I nebo CCB ve snížení výskytu CVD v hypertenzní populace.,63 Proto, ALLHAT naznačuje, že thiazidy může být považován za první linii léčby pro mnoho diabetických pacientů s hypertenzí,63 a to navzdory skutečnosti, že mohou nepříznivě ovlivnit inzulínovou rezistenci a draslíku bilance u některých jedinců.Ve skutečnosti bylo prokázáno, že použití thiazidového diuretika v antihypertenzním repertoáru trvale zlepšuje kardiovaskulární výsledky, a to i u pacientů s diabetem.64 léčba objemové expanze thiazidovými diuretiky může zvýšit aktivitu RAAS. Kombinace diuretika s ACE-I nebo ARB může být účinnou kombinací snižující krevní tlak.,

CCB

bylo prokázáno, že CCB bez dihydropyridinu (ND), jako je verapamil a diltiazem, snižují proteinurie u diabetiků.47 ne do stupně ACE-i samotného, ale v kombinované terapii bylo prokázáno, že NDCCBs a ACE-I mají aditivní účinky při snižování albuminurie.49 Syst-Eur soudu s netrendipine prokázáno, že intenzivní antihypertenzní léčby u starších pacientů s diabetem 2. typu a izolované systolické hypertenze eliminovat další riziko pro CVD události a cévní mozkové příhody spojené s diabetem.,65 ve studii hypertenze Optimal Treatment (HOT) došlo ke snížení hlavních příhod CVD s kontrolou diastolického BP u pacientů s diabetem, když byl felodipin použit jako léčba první linie.66 Proto, CCBs nejsou škodlivé nebo kontraindikován u pacientů s hypertenzí a diabetem a kombinace ACE-i a antagonista vápníku je efektivní pro řízení hypertenze u diabetických pacientů.67

souhrn

Diabetes je rostoucí epidemie v rozvojovém i rozvinutém světě a více v prvním. To klade obrovskou zátěž na již řídké zdroje., Je známo, že Diabetes je spojen s hypertenzí. Přítomnost jednoho zvyšuje riziko toho druhého. Tento úzký vztah mezi diabetem a hypertenzí naznačuje možný společný genetický nebo patofyziologický proces nebo obojí. Hypertenze a diabetes jsou spojeny se zvýšeným rizikem CVD a onemocnění ledvin. Riziko se zhoršuje, když jsou přítomny oba. Je proto nezbytné, aby byla hypertenze důsledně kontrolována, aby se zabránilo nebo snížilo riziko CVD a onemocnění ledvin., Inzulinová rezistence, RAAS, endoteliální dysfunkce a dysfunkce autonomního nervového systému hrají důležitou roli v patogenezi hypertenze a diabetu.zdá se, že terapie zaměřená na zlepšení citlivosti na inzulín a blokáda RAAS nabízí výhody přežití diabetikům s hypertenzí. Další práce při identifikaci mechanismu hypertenze, diabetu a inzulínové rezistence by vrhnout více světla na chybějící článek, který spojuje tyto zdánlivě různých chorobných procesů.