Hořčíku pro Léčbu Akutní Lakunární Mrtvice Syndromy

Většina klinických studií pro akutní cévní mozkové příhody buď seskupeny lakunární mrtvice syndromy vedle kortikální syndromy nebo dokonce vyloučeny. Intravenózní Hořčíku Účinnost v Tahu (OBRÁZKY) randomizované klinické trial1 zahrnuty všechny zdvih syndromy, ale byly zahrnuty do protokolu preplanned podskupiny analýza kortikální oproti noncortical mrtvice., Konečné výsledky snímků ukázaly, že randomizovaná léčba MgSO4 nesnížila globální míru výsledku (primární koncový bod) ve srovnání s placebem.1

plánovaná interakční analýza odhalila významný přínos v předdefinované podskupině pacientů s nekortikální mrtvicí. To byl neočekávaný, ale biologicky věrohodný příznivý účinek MgSO4. Mg, ve srovnání s několika dalšími domnělými neuroprotektanty, bylo dříve prokázáno, že poskytuje ochranu bílé hmoty.,2 Post hoc analýzy OBRAZŮ údaje naznačují, že účinek v subkortikální mozkové mrtvice byla vyšší u pacientů s lakunárním klinický syndrom (LACS) (odds ratio je 0,70; 95% CI, 0.53 0,92) a potvrdila se významná interakce mezi léčbou a LACS (P=0.005).1 OBRÁZKY hlášeny také významné interakce léčebného účinku a základní střední arteriální krevní tlak (MABP) (P=0.02), s přínosem u pacientů s vyšším-než-střední MABP v post hoc analýzu. Protože je známo, že Mg snižuje BP, může být účinek Mg na LACS alternativně zprostředkován akutním snížením BP.,

v této další analýze jsme se snažili potvrdit nebo vyvrátit neočekávané, ale biologicky věrohodné nálezy obrazů. Zejména jsme zkoumali, zda interakce mezi léčbou Mg a LACS souvisí s matoucími faktory, které mohly u pacientů s LACS vyvolat zjevný přínos. Zkoumali jsme popisné statistiky, účinek léčby Mg na výsledek a potenciální interakce v rámci podskupiny pacientů s LACS.,

předměty a metody

obrázky byly akademicky organizované a sponzorované, randomizované, multicentrické, mezinárodní studie léčby akutní mrtvice pomocí MgSO4. Trvala > 6 let od roku 1997 a byla schválena výzkumnými etickými výbory zúčastněných institucí. Z>100 Center, snímky randomizovaly 2589 pacientů a datový soubor účinnosti zahrnoval 2386 pacientů. Léčba byla zahájena do 12 hodin po nástupu mrtvice a pokračovala po dobu 24 hodin., Globální výsledek byl hodnocen v den 90±7 kombinací Barthel Index (BI)3 a modifikovaného Rankin Skóre (mRS),4 s příznivý výsledek definován jako BI >90 nebo paní <2.

cévní mozková příhoda byla rozdělena do podtypů na základě neurologických příznaků shromážděných na začátku. Vyšetřovatelé dokumentovali přítomnost motorických deficitů pro každou z obličeje, paže, a noha; dysfázie; hemianopie; brainstem příznaky; nepozornost/zanedbávání; a hemisenzorická ztráta., Protokol nevyžaduje předčištění potvrzení klinické diagnózy zobrazování, které bylo povoleno až 7.den. Známé hemoragické mrtvice byly vyloučeny pouze tehdy, když to zobrazovací studie prokázaly před randomizací. Metoda použitá pro klasifikaci LACS v obrazové studii byla zvolena tak, aby byla jednoduchá, ale robustní. Všichni pacienti se slabostí paží i nohou, ale bez kortikálních rysů (smyslová nepozornost nebo dysfázie), hemianopie, ataxie nebo rysy mozkového kmene, byli považováni za lakunární mrtvici. U pacientů s monoparézou se předpokládalo, že mají kortikální syndrom.,1 Tato metoda umožňuje zařazení pouze 2 klasické lakunární syndromy (čistý motor mrtvice a senzomotorické mrtvice) a nemusí přesně odpovídat Oxfordshire Společenství Mrtvice Project5 klasifikační systém.

konvenční skóre závažnosti neurologické mrtvice nebylo na snímcích hodnoceno. Z výchozích neurologických příznaků byla generována stupnice zdvihu obrazů (ISS).6 ISS se pohybuje od 0 do 16; u podmnožiny syndromu lakunární mrtvice bylo střední skóre 5 (rozsah 3 až 9, mezikvartilní rozsah 4 až 5).,

Statistické Analýzy

interakce mezi základní proměnné a Mg léčba na globální výsledek byl testován po úpravě pro stratifikace proměnných (věková skupina, vedlejší příznaky, čas od nástupu do randomizace, a typ tahu) v OBRAZECH účinnost dataset s použitím bivariační logistickou regrese model. Účinnost Mg na globální výsledek (upraveno pro stratifikační proměnné) byl posouzen zvlášť pro každou podskupinu základní proměnné, které měl interakci hodnota pravděpodobnosti, <0.1., Testovali jsme, zda interakce mezi Mg léčby a LACS identifikovány v post hoc analýza originálních OBRAZŮ článku 1 zůstal statisticky významný i po další nastavení pro pohlaví, ISS, a proměnné, které se ukázaly významné interakce s léčbou.

zbývající analýza byla provedena výhradně na podskupině LACS. Pro každou léčenou skupinu byly popsány základní faktory, které potvrdily, že randomizace dosáhla dobré rovnováhy pro case mix. Výsledky BI a mRS po 3 měsících byly tabulovány léčivou skupinou., V podmnožině LACS jsme po úpravě stratifikačních proměnných identifikovali interakce mezi výchozími proměnnými a léčbou globálního výsledku, které byly významné při P< 0.1. Pacienti s LACS byli stratifikováni proměnnými, které vykazovaly interakci s léčbou, a léčebné účinky byly prezentovány v každé vrstvě.,

Výsledky

Účinnost datového souboru (n=2386)

kromě interakce Mg zacházení s LACS v predikci globální výsledek, tam byla interakce mezi Mg léčby a každého věku, základní diastolický krevní tlak (DBP), základní MABP (všechny stratifikované společnosti median; 71 let, 83 mm Hg, a 108 mm Hg, respektive), a historie ischemické choroby srdeční (Obrázek 1). Statisticky významný pozitivní léčebný účinek byl však zjištěn pouze u mladších pacientů (P=0, 02; Obrázek 1)., Další vstupní proměnné (pohlaví, ISS skóre, výchozí systolický tlak, puls, tlak, převládající straně slabost, čas od mrtvice, aby se infuze, historii hypertenze, předchozí mrtvice, předchozí tranzitorní ischemická ataka, fibrilace síní, chlopenní srdeční choroby, diabetes mellitus, kouření v minulém roce, hyperlipidemie a střední mozkové tepny děrovačka myokardu potvrzena na zobrazování mozku) se nepodařilo prokázat žádné interakce s léčbou.

Po úpravě pro stratifikační proměnné, došlo k významné interakci mezi Mg a LACS pro všechny výsledek opatření, na rozdíl od úmrtnosti (Tabulka 1)., Po přidání pohlaví, skóre ISS a proměnných, které měly interakci s léčbou Mg identifikovanou na obrázku 1, zůstala interakce mezi Mg a LACS významná (Tabulka 1).

LACS Podskupiny (n=765)

Tam bylo 765 (32.1%) pacientů s LACS v účinnost dataset. Skupina Mg (n=383) zahrnovala 31 (8, 1%) pacientů s primárním krvácením a skupina placeba (n=382) zahrnovala 37 (9, 7%) pacientů s primárním krvácením., Primární krvácení zahrnovalo případy primárního intracerebrálního krvácení, subarachnoidálního krvácení a subdurálního krvácení potvrzeného zobrazením. Případová směs byla podobná mezi léčebnými skupinami (Tabulka 2), i když v Mg léčebné skupině byla tendence k nižšímu věku a systolickému BP a vyššímu počtu diabetu.

Obrázek 2 představuje rozdělení výsledných opatření podle léčebných skupin a upravených ORs pro dichotomní výsledková opatření., Byl příznivý léčebný účinek Mg na BI <95, mRS >1 a globální výsledek. Došlo k nevýznamné tendenci k příznivému účinku Mg na BI <60. Na úmrtnost nebyl žádný významný vliv. Při plném rozložení paní po 3 měsících byla analyzována pomocí Cochran-Mantel-Haenszel test (P=0.0052 jedné proměnné a P=0.0223 po korekci na stratifikační proměnné a ISS), Mg stále měla pozitivní účinek léčby. Upravená proporcionální NEBO je 0,72 (95% CI, 0.56 na 0,93).,

V podskupině pacientů s LACS, interakce byly zjištěny mezi Mg a obě věku (P=0.09) a základní DBP (P=0,03) pro predikci globální výsledek. Pro stratifikaci byly použity střední hodnoty pro věk (70 let) a DBP (86 mm Hg). Po úpravě stratifikačních proměnných byla Mg účinná u pacientů středního věku nebo mladších (nebo 0.,57; 95% CI 0,39-0.83) a u pacientů s větší-než-střední výchozí DBP (NEBO 0.52; 95% CI 0,35-0.76). Když byly tyto interakce 2 zahrnuty do logisticko-regresních modelů, Mg měla tendenci zlepšovat všechna výsledková opatření, ale účinek nebyl statisticky významný. CIs pro ORs byly široké a v podstatě překrývaly CIS léčebného účinku Mg upraveného pouze pro stratifikační proměnné (Obrázek 2)., Tam byl žádný statisticky významný rozdíl mezi skupinami v míře výskytu závažných nežádoucích účinků hlášených během prvních 48 hodin po řízení vstupu (doplňková Tabulka, dostupné online na http://stroke.ahajournals.org).

Diskuse

hlavním závěrem naší analýzy je, že i po úpravě na vstupní faktory, jako je pohlaví, závažnosti mrtvice, a proměnné, které se ukázaly nezávislé interakce s Mg léčby nebo byly použity pro stratifikace, Mg léčby lepší šance na dobré funkční výsledky u pacientů s LACS., To znamená, že účinek patrný v OBRAZECH analýza podskupin nebyl z důvodu zkreslujícího účinku jiných prerandomization faktory a poskytuje podporu pro možnost, že Mg léčba zlepšuje výsledek v LACS. Pacienti s mrtvicí, kteří byli mladší, měli vyšší MABP nebo DBP a neměli v anamnéze ischemickou chorobu srdeční, zvláště těžili z léčby Mg.

léčebné skupiny v podskupině LACS byly dobře vyvážené., Efekt léčby pozorován v LACS byl shodný pro obě funkční výsledek opatření, BI a paní, ale byl nepřítomen úmrtnosti; nicméně, toto se očekává, protože časná mortalita je vzácné v LACS pacientů, a ani hlavní OBRÁZKY soudu, ani podskupina měla dostatečnou sílu k detekci vliv na úmrtnost. Je zřejmé, že výběr vhodného výsledného opatření pro zkoušku lakunární mrtvice bude důležitý a nemusí být nutně stejný jako u nevybrané populace. Může být žádoucí prozkoumat potenciál použití nových koncových bodů specifických pro pacienta.,7

po dodatečné úpravě interakcí Mg-age A Mg-DBP měl účinek Mg pouze tendenci k prospěchu v podskupině LACS, ale CIs byla široká. Ve větší dataset všech pacientů po mrtvici, přičemž statistická síla byla větší, interakce mezi Mg a LACS zůstal významný i po dodatečné úpravě pro interakce mezi Mg a věku, DBP, MABP, a absence historie ischemické choroby srdeční.,

přínos Mg při akutním infarktu bílé hmoty je biologicky hodnověrný2; většina studií na zvířatech však podporuje účinek Mg na těla neuronálních buněk. Tolerance bílé hmoty k ischemii může být větší než u šedé hmoty, takže časové okno pro její ochranu může být delší. Hodnocení výsledků u zvířecích modelů mrtvice je převážně založeno na histologickém objemu léze, který je do značné míry určen kortikálním infarktem (a rozšířením, předpokládá se, že zahrnuje těla neuronálních buněk)., Bílá hmota představuje menší podíl mozku hlodavců a kvantitativní měřicí techniky pro axonální poranění jsou méně jasně stanoveny, takže hodnocení terapeutických účinků na bílou hmotu bylo obtížné. Protože většina jiných možných neuroprotectant látky působí na receptory nebo intracelulární cíle, které jsou převážně nebo výlučně přítomny v neuronech, kortikální léze objemu je relevantní marker efektu a vyloučení lakunární tahy z „proof-of-principle“ klinických studiích je logický mechanismus pro obohacení soud populace.,8 i když jsme měli zůstat opatrní, dokud naše zjištění může být potvrzena nezávisle v prospektivní, randomizované studie, tato studie naznačuje, že lakunární mrtvice pacientů může představovat relevantní a praktické cílové populace, pro látky s biologickou aktivitou v bílé hmotě.

patofyziologie lakunární syndromy je špatně pochopil, ale fluktuace klinického stavu v průběhu času je běžné pozorování, které mohou být základem pro příznivý účinek je nesouvisí s čas od mrtvice, aby se infuze., To opět zvyšuje možnost vazoaktivního mechanismu kromě neuroprotektivního mechanismu nebo namísto něj. Bez ohledu na mechanismus, OBRÁZKY, údaje naznačují, žádný důvod pro vyloučení pozdě-prezentujících pacientů z budoucího soudu, a to nejméně do 12 hodin. Zda je léčebný účinek Mg zprostředkován snížením BP nebo zda je účinek BP jednoduše 1 z projevů léčby Mg, není jasné. Interakce mezi výchozím BP a léčbou byla přítomna jak v populaci účinnosti, tak v podskupině LACS.,

přestože seskupení ISS vykazovala jasný vztah k výsledku pro celou populaci snímků, ISS omezila diskriminační sílu v rámci podskupiny LACS: tito pacienti měli většinou skóre ISS 5 nebo nižší (horní kvartil). Interakce mezi léčbou ISS a Mg nebyla identifikována ani v datovém souboru účinnosti, ani v podskupině lacunar. Protože pro malé čísla v lakunární skupiny a také příznivou prognózu pacientů léčených placebem vzhledem k více benigní přírodní historie, naše neschopnost prokázat, že existuje interakce mezi Mg léčby a ISS nemusí být spolehlivé., Naše analýza má průzkumnou povahu a není schopna poskytnout konečné výsledky.

identifikace lakunární populace

termín „lacune“ označuje pathoanatomické nálezy při pitvě.9 počítačová tomografie (CT) nebo magnetické rezonance ekvivalent lacune je malý, hluboce umístěné myokardu (SDI) a předpokládá, že zobrazované oblasti myokardu je v rámci území jediného, perforující tepny a představuje tak malé, kruhové nebo oválné změny přibližně <1,5 cm v průměru.,9 Pacientů s lakunární mrtvice současnosti většinou s 5 zřetelný zdvih syndromy, souhrnně popsat jako klasické lakunární syndromy. Klasické lakunární syndromy zahrnují (1) čistý motor mrtvice, (2) senzomotorické mrtvice, (3) čisté smyslové mrtvice, (4) dysartrie–clumsy hand syndrom, a (5) ataktickou hemiparézou. Lacunární zdvih může být tedy definován jako lakunární syndrom kombinovaný se SDI při zobrazování nebo se zobrazením, které je v souladu se SDI (tj. Metoda použitá pro klasifikaci LACS v obrazové studii zahrnovala pouze čistý zdvih motoru a senzorimotorický zdvih.,1 snímky vyžadovaly jednu studii zobrazování mozku do 7 dnů po mrtvici.

na obrázcích byla klasifikace LACS přiměřeně specifická pro infarkt perforátoru střední mozkové tepny v populaci účinnosti (70%), ale měla špatnou citlivost (43%).10 zobrazovací byl v souladu s LACS v 452 (59%) jedinců: 186 střední mozkové tepny děrovačka infarkty (kde hlavní léze byla v souladu s akutní cévní mozková příhoda), 38 atrofuje, a 228 normální skenování., V analýze citlivosti, u pacientů s diagnózou, která odpovídá definici klasického lakunární infarkty, výsledky byly zcela v souladu s těmi v hlavním analýzy. Zejména, NEBO odhad pro globální výsledek byl podobný jako v původním vzorku, a CI zcela pokryt rozsah CI v původní analýze (NEBO 0,75; 95% CI, 0.52 1,07, upraveno pro stratifikační proměnné, a NEBO 0,90, 95% CI, 0.48 na 1,70 v plné model). Není překvapením, že vzhledem k tomu, že velikost vzorku byla podstatně snížena, výsledky již nebyly významné.,

Další výběr pacientů s ischemickou lakunární mrtvicí z podskupiny LACS byl proveden v analýze citlivosti pouze proto, že většina skenů byla provedena po randomizaci. To může mít zkreslené hodnocení léčebného účinku, pokud léčba Mg způsobila přeměnu větších úderů na lacunar. Navíc anatomicky věrohodné infarkty na zpožděných CT skenech nemusí být kauzální, protože CT nemůže spolehlivě rozlišovat mezi akutními a zavedenými lézemi.,

V European Cooperative Acute Stroke Study jsem si trial z tkáňového typu aktivátoru plazminogenu léčba 4.2 v±1 hodin od záchvatu mrtvice, prediktivní hodnota, senzitivita, specificita a přesnost klinické prezentace lakunární mrtvice s čistým motor mrtvice nebo senzomotorické mrtvice byla špatná, když ve srovnání se standardním CT hodnocení na 7 dní.11 podobně, výchozí ct výskyt leukoaraiózy a předchozí SDI měl malou hodnotu. Časné CT příznaky byly také necitlivé proměnné., Absence brzy CT známky v kombinaci s čistým motoru zdvih/senzomotorické mrtvice prezentace odpovídal lakunární infarkt ve 26% pacientů užívajících placebo a u 33% rekombinantního tkáňového typu aktivátoru plazminogenu pacientů.11 studie dospěla k závěru, že v akutním nastavení léčby trombolýzou nebyly lakunární infarkty rozpoznatelné z klinických a časných CT důvodů, a to buď samostatně, nebo v kombinaci.11

difúzně vážené zobrazování je nejcitlivější a nejkonkrétnější zobrazovací metodou pro detekci subkortikálních ischemických lézí během akutní fáze mrtvice.,12 difúzní vážené zobrazování ve spojení se zdánlivou mapou difúzního koeficientu může rozlišovat mezi akutními a neakutními lézemi. Nicméně, difúzní vážené zobrazování bylo rutinní metodou akutního zobrazování pouze v několika málo centrech po celém světě během období náboru obrazů.

budoucí klinické studie by měly povzbudit použití výchozího difuzně váženého zobrazování k objasnění specifických diagnostických modalit, které mohou mít prospěch z léčby Mg., Dokud není možná univerzální přesná diagnóza, je jednoduchá, spolehlivá, klinická metoda výběru LACS opodstatněná kvůli dostupnosti dat, klinickému hodnocení před randomizací a nízké přesnosti včasného hodnocení CT. V rámci této skupiny zůstává výhodou léčby Mg na výsledku.

Na závěr, tato další analýza SNÍMKŮ z údajů vyplývá, že pozitivní interakce mezi Mg a LACS nemůže být připisována k matoucích otázek, závažnosti, době léčby, BP, nebo další vstupní faktory., Studie léčby Mg u akutních LACS je oprávněná a nezbytná k potvrzení těchto výsledků.

Poznámky pod čarou