KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Flutikason-propionát je syntetický, trifluorinated glukokortikoid s silný anti-zánětlivé aktivity. Testy In vitro s použitím lidských plic cytosolu přípravky založili flutikason-propionátu jako lidský glukokortikoidní receptor agonista s afinitou 18 krát větší než dexamethason, což je téměř dvakrát beklometason-17-monopropionate (BMP), aktivní metabolit beklometason-dipropionátu, a více než 3 krát, že budesonidu., Údaje z vazokonstrikčního testu McKenzie u člověka jsou v souladu s těmito výsledky.

přesné mechanismy působení glukokortikoidů u astmatu nejsou známy. Zánět je uznáván jako důležitá součást patogeneze astmatu. Glukokortikoidy bylo prokázáno, že k inhibici více typů buněk (např. žírné buňky, eozinofily, bazofily, lymfocyty, makrofágy a neutrofily) a mediátora výroby nebo sekrece (např. histamin, eikosanoidy, leukotrieny a cytokiny) podílí se na astmatické reakce., Tyto protizánětlivé účinky glukokortikoidů mohou přispět k jejich účinnosti při astmatu.

i když jsou vysoce účinné při léčbě astmatu, glukokortikoidy neovlivňují příznaky astmatu okamžitě. Nicméně, zlepšení po inhalačním podání flutikason-propionátu může dojít během 24 hodin od začátku léčby, ačkoli maximální dávky nesmí být dosaženo za 1 až 2 týdny nebo déle po zahájení léčby. Pokud jsou glukokortikoidy přerušeny, stabilita astmatu může přetrvávat několik dní nebo déle.,

Farmakokinetika

Absorpce: činnost FLOVENT (flutikason-propionát) Inhalační Aerosol je vzhledem k mateřské látky, flutikason-propionátu. Studie s použitím perorální podání značeného a neznačeného léku prokázaly, že perorální systémová biologická dostupnost flutikason-propionátu je zanedbatelná (

maximální koncentrace v plazmě po 880-mcg inhalační dávky pohybovaly od 0,1 do 1,0 ng/mL. Distribuce: po intravenózním podání byla počáteční dispoziční fáze flutikason-propionátu rychlá a v souladu s vysokou rozpustností lipidů a vazbou tkání., Distribuční objem činil 4,2 L / kg. Procento flutikason-propionátu vázaného na proteiny lidské plazmy činilo v průměru 91%. Flutikason-propionát je slabě a reverzibilně vázán na erytrocyty. Flutikason-propionát není významně vázán na lidský transkortin.

Metabolismus: celková clearance flutikason-propionátu je vysoká (v průměru, 1,093 mL/min), s renální clearance tvoří méně než 0,02% z celkového počtu., Jediný cirkulující metabolit zjištěný u člověka je derivát 17B-karboxylové kyseliny flutikason-propionátu, který je tvořen cestou cytochromu P450 3A4. Tento metabolit přibližně 2000krát menší afinitu než mateřské léčivo pro glukokortikoidní receptor lidských plic cytosolu in vitro a zanedbatelnou farmakologickou aktivitu ve studiích na zvířatech. Jiné metabolity zjištěné in vitro za použití kultivovaných lidských hepatomových buněk nebyly u člověka detekovány.,

Vylučování: Po intravenózním podání je flutikason-propionát ukázal polyexponenciální kinetika a měl terminální eliminační poločas přibližně 7,8 hodiny. Méně než 5% radioaktivně značené perorální dávky bylo vylučováno močí jako metabolity, přičemž zbytek byl vylučován do výkalů jako základní léčivo a metabolity.

zvláštní populace: formální farmakokinetické studie užívající flutikason-propionát nebyly provedeny v žádné zvláštní populaci., V klinické studii s použitím inhalačního prášku flutikason-propionátu byly plazmatické koncentrace flutikason-propionátu shromážděny u 76 mužů a 74 žen po inhalačním podání 100 a 500 mcg dvakrát denně. Úplné farmakokinetické profily byly získány od 7 pacientek a 13 mužských pacientů v těchto dávkách a nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly ve farmakokinetickém chování.

lékové interakce

flutikason propionát je substrátem cytochromu P450 3A4.,

současné podávání flutikason-propionátu a vysoce účinného inhibitoru cytochromu P450 3A4 ritonaviru se nedoporučuje na základě vícenásobné studie vzájemné interakce léků u 18 zdravých jedinců. Flutikason-propionát je vodný nosní sprej (200 mcg jednou denně) byl současně podáván po dobu 7 dnů s ritonavirem (100 mg dvakrát denně). Plazmatických koncentrací flutikason-propionátu po flutikason-propionátu vodný nosní sprej na pokoji byly nezjistitelné (max v průměru 11,9 pg/mL a AUC(0-t) v průměru 8.43 pg· h/mL )., Flutikason-propionát Cmax a AUC(0-t) se zvýšil na 318 pg/mL (rozmezí 110 až 648 pg/mL) a 3,102.6 pg· h/mL (rozsah, 1,207.1 5,662.0 pg· h/mL), respektive po souběžné podávání ritonaviru s flutikason-propionátu vodný nosní sprej. Toto významné zvýšení plazmatické expozice flutikason-propionátu za následek významný pokles (86%) v plazmě kortizolu plochy pod křivkou koncentrace versus čas křivkou (AUC).

opatrnost je nutná při současném podávání jiných silných inhibitorů cytochromu P450 3A4 s flutikason-propionátem., V lékové interakční studii, současné podání perorálně inhalovaného flutikason-propionátu (1,000 mg) a ketokonazolu (200 mg jednou denně) vedlo ke zvýšení plazmatické expozice flutikason-propionátu a snížení kortizolu v plazmě, AUC, ale neměl žádný účinek na vylučování kortizolu.

v jiné studii lékových interakcí s více dávkami neovlivnilo současné podávání perorálně inhalovaného flutikason-propionátu (500 mcg dvakrát denně) a erythromycinu (333 mg 3krát denně) farmakokinetiku flutikason-propionátu.,

Farmakodynamika

potvrďte, že systémová absorpce nehraje roli v klinické reakce na inhalovaný flutikason-propionát, dvojitě zaslepené klinické studii srovnávající inhalační a perorální flutikason-propionát byl proveden. Dávky inhalačního prášku flutikason-propionátu 100 a 500 mcg dvakrát denně byly porovnány s perorálním flutikason-propionátem, 20 000 mcg podávaným jednou denně a placebem po dobu 6 týdnů. Plazmatické hladiny flutikason-propionátu byly detekovatelné ve všech 3 aktivních skupinách, ale průměrné hodnoty byly nejvyšší v perorální skupině., Obě dávky inhalačního flutikason-propionátu byly účinné při udržování stability astmatu a zlepšování funkce plic, zatímco perorální flutikason-propionát a placebo byly neúčinné. To ukazuje, že klinická účinnost inhalačního flutikason-propionátu je způsobena jeho přímým lokálním účinkem a nikoli nepřímým účinkem prostřednictvím systémové absorpce.

potenciální systémové účinky inhalačního flutikason-propionátu na osu hypotalamus-hypofýza-nadledvina (HPA) byly také studovány u pacientů s astmatem.,

Flutikason-propionát podávaný inhalačně aerosolu v dávce 220, 440, 660, nebo 880 mg dvakrát denně byl srovnáván s placebem nebo perorálním prednisonem 10 mg jednou denně po dobu 4 týdnů. U většiny pacientů zůstala schopnost zvýšit produkci kortizolu v reakci na stres, jak byla hodnocena 6hodinovou stimulací cosyntropinu, při inhalační léčbě flutikason-propionátem neporušená. Žádný pacient neměl abnormální odpověď (vrchol menší než 18 mcg/dL) po podání placeba nebo 220 mcg dvakrát denně., Deset procent (10%) až 16% pacientů léčených flutikason-propionátem v dávkách 440 mcg nebo více dvakrát denně mělo abnormální odpověď ve srovnání s 29% pacientů léčených prednisonem.

KLINICKÉ STUDIE

Double-blind, parallel-group, placebo-kontrolované, USA klinické studie byly provedeny v 1,818 dospívajících a dospělých pacientů s astmatem k posouzení účinnosti a/nebo bezpečnost FLOVENT (flutikason-propionát), Vdechnutí Aerosolem při léčbě astmatu., Fixní dávky v rozmezí od 22 do 880 mcg dvakrát denně byly porovnány s placebem, aby poskytly informace o vhodném dávkování pro pokrytí řady závažnosti astmatu. Pacienti s astmatem zahrnuty v těchto studiích byly ty, které nejsou dostatečně kontrolovány s beta-agonisty sám, ty už udržována na denní inhalační kortikosteroidy, a ty, které vyžadují perorální kortikosteroidní terapie. Ve všech studiích účinnosti byla ve všech dávkách statisticky významně zlepšena opatření plicní funkce (nucený výdechový objem za 1 sekundu a ranní výdechový tok ) ve srovnání s placebem.,

Ve 2 klinických studiích 660 pacientů s astmatem nedostatečně kontrolovaným na bronchodilatancia sám, FLOVENT (flutikason-propionát), Inhalace Aerosolu byla hodnocena v dávkách 44 a 88 mcg dvakrát denně. Obě dávky inhalačního aerosolu FLOVENT (flutikason propionát) významně zlepšily kontrolu astmatu ve srovnání s placebem.,

Obrázek 1 zobrazuje výsledky vyšetření plicních funkcí pro doporučená počáteční dávka FLOVENT (flutikason-propionát), Inhalace Aerosolu (88 mcg dvakrát denně) a placebem po 12-týdenní studii u pacientů s astmatem nedostatečně kontrolovaným na bronchodilatancia sám. Protože tento proces používá předem stanovená kritéria pro nedostatečnou účinnost, která způsobila více pacientů ve skupině placeba, které mají být staženy, plicní funkce výsledky na Endpoint, který je poslední z hodnocených FEV1 výsledek a zahrnuje většinu pacientů plicní funkce data, jsou také k dispozici., Plicní funkce výrazně zlepšila s FLOVENT (flutikason-propionát), Inhalace Aerosolu ve srovnání s placebem ve druhém týdnu léčby a toto zlepšení přetrvávalo po dobu trvání procesu.

Obrázek 1., 12-Týdenní Klinické Studii u Pacientů Nedostatečně Kontrolovaných na Bronchodilatancia Sama: průměrná procentuální Změna Od Výchozí hodnoty FEV1 Před JSEM Dávku

V klinických studiích 924 pacientů s astmatem již užívají denní inhalační terapie kortikosteroidy (dávky nejméně 336 mcg/den beclomethasone dipropionate) kromě potřeby albuterol a theofylin (46% všech pacientů), 22 – 440-mcg dvakrát denně v dávkách FLOVENT (flutikason-propionát), Inhalace Aerosolu byly také hodnoceny., Všechny dávky inhalačního aerosolu FLOVENT (flutikason propionát) byly účinné ve srovnání s placebem na hlavních cílových bodech, včetně plicních funkcí a skóre symptomů. Pacientů léčených s FLOVENT (flutikason-propionát), Inhalace Aerosolu byly také méně pravděpodobné, že přerušit studium účast z důvodu zhoršení astmatu (definované podle předem stanovených kritérií pro nedostatek účinnosti včetně funkce plic a pacienta zaznamenány takové proměnné, jako JSEM PEF, albuterol použít, a noční probouzení kvůli astmatu).,

Obrázek 2 zobrazuje výsledky plicních funkcí z 12-týdenní klinické studii u pacientů s astmatem již užívají denní inhalační terapie kortikosteroidy (beklometazon dipropionát 336 672 mcg/den). Průměrná procentní změna oproti výchozí hodnotě ve výsledcích plicních funkcí pro inhalační aerosolové dávky FLOVENT (flutikason propionát) 88, 220 A 440 mcg dvakrát denně a placebo jsou uvedeny ve 12týdenní studii., Protože tato studie také použila předem stanovená kritéria pro nedostatečnou účinnost, která způsobila stažení více pacientů ve skupině s placebem, jsou zahrnuty výsledky plicní funkce v koncovém bodě. Plicní funkce se významně zlepšila při inhalačním aerosolu FLOVENT (flutikason propionát) ve srovnání s placebem v prvním týdnu léčby a zlepšení bylo zachováno po celou dobu trvání studie., Analýza endpoint výsledky, které upravena pro diferenciální odstoupení sazby uvedeno, že plicní funkce výrazně zlepšila s FLOVENT (flutikason-propionát), Inhalace Aerosolu ve srovnání s léčbou placebem. Podobné zlepšení funkce plic bylo pozorováno v dalších 2 studiích u pacientů léčených inhalačními kortikosteroidy na začátku léčby.

Obrázek 2., 12-Týdenní Klinické Studii S Pacienty, kteří Již užívají Inhalační Kortikosteroidy: průměrná procentuální Změna Od Výchozí hodnoty FEV1 Před JSEM Dávku

V klinické studii 96 pacientů s těžkým astmatem, které vyžadují chronické perorální prednison terapii (průměrné výchozí hodnoty denní dávka prednisonu byla 10 mg), dvakrát denně v dávkách 660 880 mcg FLOVENT (flutikason-propionát), Inhalace Aerosolu byly hodnoceny., Obě dávky povoleno statisticky významně větší podíl pacientů odstavit úspěšně z ústní prednison ve srovnání s placebem (69% pacientů na 660 mcg dvakrát denně a 88% pacientů na 880 mg dvakrát denně ve srovnání s 3% pacientů na placebu). Pacienti léčení inhalačním aerosolem FLOVENT (flutikason propionát) doprovázející snížení perorálního užívání kortikosteroidů významně zlepšili funkci plic a méně příznaků astmatu ve srovnání se skupinou s placebem.

obrázek 3., 16týdenní klinická studie u pacientů vyžadujících chronickou perorální léčbu prednisonem: Změna udržovací dávky prednison