Vyvanse (Português)

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Lisdexamfetamine is a prodrug of dextroamphetamine. Amphetamines are non-catecholamine sympathomimetic amines with CNS stimulant activity. The exact mode of therapeutic action in ADHD and BED is not known.,as anfetaminas bloqueiam a recaptação da norepinefrina e dopamina ao neurónio pré-sináptico e aumentam a libertação destas monoaminas no espaço extraneuronal. O fármaco original, lisdexamfetamina, não se liga aos locais responsáveis pela recaptação in vitro da norepinefrina e da dopamina.estudos farmacocinéticos

estudos farmacocinéticos após administração oral de dimesilato de lisdexamfetamina foram realizados em adultos saudáveis (formulações em cápsulas e comprimidos para mastigar) e em doentes pediátricos (6 a 12 anos) com ADHD (formulação em cápsula)., After single dose administration of lisdexamfetamine dimesylate, pharmacokinetics of dextroamphetamine was found to be linear between 30 mg and 70 mg in a pediatric study, and between 50 mg and 250 mg in an adult study. Dextroamphetamine pharmacokinetic parameters following administration of lisdexamfetamine dimesylate in adults exhibited low inter-subject (<25%) and intra-subject (<8%) variability. There is no accumulation of lisdexamfetamine and dextroamphetamine at steady state in healthy adults.,a segurança e eficácia não foram estudadas acima da dose máxima recomendada de 70 mg.

absorção

formulação da cápsula

Após administração oral de dose única de VYVANSE capsule (30 mg, 50 mg ou 70 mg) em doentes com idade entre 6 e 12 anos com ADHD em jejum, o Tmax de lisdexamfetamina e dextroanfetamina foi atingido aproximadamente 1 hora e 3, 5 horas após a dose, respectivamente. Os valores da AUC e Cmax normalizadas do peso / Dose foram os mesmos em doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 6 e os 12 anos que os adultos, após doses únicas de 30 mg a 70 mg de Vyvanse capsule.,o efeito dos alimentos na formulação da cápsula nem os alimentos (uma refeição rica em gorduras ou iogurte) nem o sumo de laranja afectam a AUC e a Cmax observadas da dextroanfetamina em adultos saudáveis após a administração oral de uma dose única de 70 mg de cápsulas de VYVANSE. Os alimentos prolongam o Tmax em aproximadamente 1 hora (de 3, 8 horas em jejum para 4, 7 horas após uma refeição rica em gorduras ou para 4, 2 horas com iogurte). Após um jejum de 8 horas, a AUC da dextroanfetamina após a administração oral de dimesilato de lisdexamfetamina em solução e como cápsulas intactas foi equivalente.,formulação de comprimidos para mastigar

Após uma dose única de 60 mg de comprimido para mastigar de VYVANSE em indivíduos saudáveis em jejum, o Tmax de lisdexanfetamina e dextroanfetamina foi atingido aproximadamente 1 hora e 4, 4 horas após a dose, respectivamente. Em comparação com 60 mg de cápsula de VYVANSE, a exposição (Cmax e AUC) à lisdexamfetamina foi cerca de 15% mais baixa. A exposição (Cmax e AUCinf) da dextroanfetamina é semelhante entre o comprimido para mastigar de VYVANSE e a cápsula de VYVANSE.,

Comida Efeito sobre a Formulação em comprimidos

Administração de 60 mg VYVANSE mastigável comprimido com alimentos (uma refeição rica em gordura) diminui a exposição (Cmax e AUCinf) do dextroamphetamine por cerca de 5% a 7%, e prolonga Tmax médio por aproximadamente 1 hora (de 3,9 horas em jejum estado de 4,9 horas).as concentrações plasmáticas de lisdexamfetamina não convertida são baixas e transitórias, tornando-se geralmente não quantificáveis 8 horas após a administração., A semi-vida de eliminação plasmática da lisdexamfetamina foi, em média, inferior a uma hora nos estudos do dimesilato de lisdexamfetamina em voluntários. A semi-vida média de eliminação plasmática da dextroanfetamina foi de cerca de 12 horas após a administração oral do dimesilato de lisdexamfetamina.

metabolismo

Lisdexamfetamina é convertida em dextroanfetamina e L-lisina principalmente no sangue devido à actividade hidrolítica dos glóbulos vermelhos após a administração oral do dimesilato de lisdexamfetamina., Os dados in vitro demonstraram que os glóbulos vermelhos têm uma elevada capacidade de metabolismo da lisdexamfetamina; ocorreram hidrólise substancial mesmo com baixos níveis de hematócrito (33% do normal). A lisdexamfetamina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450.

Excreção

após a administração oral de 70 mg dose de radiolabeled lisdexamfetamine dimesylate para 6 indivíduos saudáveis, a cerca de 96% da dose oral de radioatividade foi recuperada na urina e apenas 0,3% recuperado nas fezes durante um período de 120 horas., Da radioactividade recuperada na urina, 42% da dose estava relacionada com as anfetaminas, 25% com o ácido hipúrico e 2% com a lisdexamfetamina intacta.as populações específicas

As exposições à dextroanfetamina em populações específicas estão resumidas na Figura 1.

Figura 1: Populações Específicas*:

estudos de interacção medicamentosa

efeitos de outros fármacos sobre as exposições da dextroanfetamina estão resumidos na Figura 2.

Figura 2: Efeito de Outras Drogas, no VYVANSE:

Os efeitos de VYVANSE as exposições de outras drogas estão resumidos na Figura 3.,

Figura 3: Efeito de VYVANSE sobre Outras Drogas:

Animal Toxicologia E/Ou Farmacologia

a administração Aguda de altas doses de anfetaminas (d-d,l-) tem sido mostrado para produzir de longa duração efeitos neurotóxicos, incluindo irreversível do nervo danos na fibra, em roedores. Desconhece-se o significado destes resultados para o ser humano.,d em os seguintes ensaios:

• Um estudo randomizado em adultos (de 18 a 55 anos, Estudo 10)
• Dois ensaios a curto prazo em adultos (de 18 a 55 anos, Estudos 11 e 12)
• Um estudo randomizado retirada de estudo em adultos (de 18 a 55 anos, Estudo 13)

Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH)

Pacientes com Idades de 6 A 12 Anos Com TDAH

Um duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, em paralelo do grupo de estudo (Estudo 1) foi realizada em crianças de 6 a 12 anos (N=290), que se reuniram critérios do DSM-IV para TDAH (o tipo combinado ou hiperactivo-impulsivo tipo)., Os doentes foram aleatorizados para receber doses finais de 30 mg, 50 mg ou 70 mg de VYVANSE ou placebo uma vez por dia de manhã, durante um total de quatro semanas de tratamento. Todos os doentes em tratamento com VYVANSE foram iniciados com 30 mg na primeira semana de tratamento. Os doentes afectados aos grupos de dose de 50 mg e 70 mg foram titulados em 20 mg por semana até atingirem a dose que lhes foi atribuída., O resultado primário de eficácia foi a alteração na pontuação total desde a linha de base até ao endpoint na Classificação dos investigadores na escala de classificação ADHD (ADHD-RS), um questionário de 18 itens com um intervalo de pontuação de 0-54 pontos que mede os principais sintomas de ADHD, que inclui tanto as subescalas hiperactivas/impulsivas como as inattenivas. O Endpoint foi definido como a última semana de tratamento pós-aleatorização (ou seja, semanas 1 a 4) para a qual foi obtida uma pontuação válida. Todos os grupos de dose de VYVANSE foram superiores ao placebo no resultado primário da eficácia., Os efeitos médios em todas as doses foram semelhantes; no entanto, a dose mais elevada (70 mg/dia) foi numericamente superior a ambas as doses mais baixas (Estudo 1 na Tabela 7). Os efeitos foram mantidos durante todo o dia com base em classificações-mãe (escala de classificação-mãe de Conners) na manhã (aproximadamente 10 horas), tarde (aproximadamente 2 horas), e início da noite (aproximadamente 6 horas).,

Um estudo em sala de aula analógica (Estudo 2), em dupla ocultação, controlado por placebo, randomizado, randomizado, randomizado, foi realizado em crianças com idades compreendidas entre os 6 e os 12 anos (n=52) que cumpriam os critérios do DSM-IV para a ADHD (seja o tipo combinado ou o tipo hiperactivo-impulsivo). Após uma optimização de dose aberta de 3 semanas com Adderall XR®, os doentes foram distribuídos aleatoriamente para continuarem a sua dose optimizada de Adderall XR (10 mg, 20 mg ou 30 mg), VYVANSE (30 mg, 50 mg ou 70 mg), ou placebo uma vez por dia de manhã durante 1 semana cada tratamento. Foram realizadas avaliações de eficácia em 1, 2, 3, 4.,5, 6, 8, 10 e 12 horas pós-dose usando a Swanson, Kotkin, Agler, M. Flynn, e Pelham Conduta pontuações (SKAMP-DS), 4-item da subescala de SKAMP com escores variando de 0 a 24 pontos que mede o comportamento problemas, levando para sala de aula interrupções. Observou-se uma diferença significativa no comportamento dos doentes, com base na média das avaliações dos investigadores sobre os SKAMP-DS ao longo das 8 avaliações, entre os doentes quando receberam VYVANSE em comparação com os doentes quando receberam placebo (Estudo 2 na Tabela 7)., O efeito do fármaco atingiu significância estatística das horas 2 a 12 após a dose, mas não foi significativo em 1 hora.

um segundo estudo em sala de aula analógica (estudo 3), em dupla ocultação, controlado por placebo, randomizado, randomizado e randomizado, foi realizado em crianças com idades compreendidas entre os 6 e os 12 anos (N=129) que cumpriam os critérios DSM-IV para a ADHD (o tipo combinado ou o tipo hiperactivo-impulsivo). Após uma optimização de dose aberta de 4 semanas com VYVANSE (30 mg, 50 mg, 70 mg), os doentes foram distribuídos aleatoriamente para continuarem a sua dose optimizada de VYVANSE ou placebo uma vez por dia, de manhã, durante 1 semana em cada tratamento., Uma diferença significativa no comportamento dos pacientes, com base na média de investigador avaliações sobre o SKAMP-Conduta pontuações em todas as 7 avaliações realizadas no 1.5, 2.5, 5.0, 7.5, 10.0, 12.0, e 13,0 horas pós-dose, foram observadas entre os pacientes quando eles receberam o VYVANSE comparados com os pacientes quando eles receberam o placebo (Estudo 3 na Tabela 7, Figura 4).

doentes com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos com ADHD

foi realizado um estudo em dupla ocultação, randomizado, controlado com placebo, com grupos paralelos (estudo 4) em adolescentes com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos (N=314) que cumpriam os critérios da DSM-IV para ADHD., Neste estudo, os doentes foram aleatorizados numa relação de 1:1: 1: 1 para uma dose diária matinal de VYVANSE (30 mg/dia, 50 mg/dia ou 70 mg/dia) ou placebo, num total de quatro semanas de tratamento. Todos os doentes em tratamento com VYVANSE foram iniciados com 30 mg na primeira semana de tratamento. Os doentes afectados aos grupos de dose de 50 mg e 70 mg foram titulados em 20 mg por semana até atingirem a dose que lhes foi atribuída. O resultado primário de eficácia foi a alteração na pontuação total desde a linha de base até ao ponto final na Classificação dos investigadores na escala de classificação ADHD (ADHD-RS)., O Endpoint foi definido como a última semana de tratamento pós-aleatorização (ou seja, semanas 1 a 4) para a qual foi obtida uma pontuação válida. Todos os grupos de dose de VYVANSE foram superiores ao placebo no resultado primário da eficácia (estudo 4 na Tabela 7).

Pacientes com Idades entre 6 A 17 Anos de Idade: o Tratamento a Curto Prazo Em TDAH

Um duplo-cego, randomizado, placebo e ativo-controlados em grupos paralelos, dose-otimização de estudo (Estudo 5) foi realizado em crianças e adolescentes com idades entre 6 a 17 anos (n=336), que se reuniram critérios do DSM-IV para TDAH., Neste estudo de oito semanas, os doentes foram aleatorizados para uma dose diária matinal de VYVANSE (30, 50 ou 70 mg/dia), um controlo activo ou placebo (1:1:1). O estudo consistiu num período de rastreio e de Washout (até 42 dias), num período de avaliação em dupla ocultação de 7 semanas (consistindo num período de optimização da Dose de 4 semanas seguido de um período de manutenção da Dose de 3 semanas) e num período de Washout e seguimento de 1 semana. Durante o período de optimização da Dose, os indivíduos foram titulados até se atingir uma dose óptima, com base na tolerabilidade e no critério do investigador., O VYVANSE demonstrou uma eficácia significativamente superior à do placebo. A redução média do valor total de ADHD-RS-IV ajustada pelo placebo em relação ao valor basal foi de 18, 6. Os indivíduos tratados com VYVANSE também mostraram uma maior melhoria na escala de classificação da impressão-melhoria clínica Global (CGI-I) comparativamente aos indivíduos tratados com placebo (estudo 5 na Tabela 7).,doentes com idades compreendidas entre os 6 e os 17 anos: Tratamento de manutenção no estudo de manutenção da eficácia da TDAH (Estudo 6) -foi realizado um estudo de segurança aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, em crianças e adolescentes com idades compreendidas entre os 6 e os 17 anos (N=276) que cumpriram o diagnóstico de TDAH (critérios DSM-IV). Foi incluído no estudo um total de 276 doentes, 236 doentes participaram no estudo 5 e 40 indivíduos directamente envolvidos. Os indivíduos foram tratados com VYVANSE de fase aberta durante pelo menos 26 semanas antes de serem avaliados relativamente à entrada no intervalo de segurança aleatorizado., Os doentes elegíveis tiveram de demonstrar a resposta ao tratamento definida por CGI-s

3 e a pontuação Total na ADHD-RS ≤22. Os doentes que mantiveram a resposta ao tratamento durante 2 semanas no final do período de tratamento aberto foram elegíveis para serem aleatorizados para o tratamento em curso com a mesma dose de VYVANSE (N=78) ou para o placebo (N=79) durante a fase de dupla ocultação. Foram observados doentes para recidiva (falência do tratamento) durante a fase de dupla ocultação de 6 semanas. Uma proporção significativamente menor de falências do tratamento ocorreu entre os indivíduos de VYVANSE (15.,8%) comparativamente ao placebo (67, 5%) no endpoint do intervalo de segurança aleatorizado. A medição do parâmetro de avaliação foi definida como a última semana de tratamento pós-aleatorização na qual foi observada uma pontuação total ADHD-R válida e CGI-S. A falência do tratamento foi definida como um aumento ≥50% (agravamento) na pontuação total de ADHD-RS e um aumento ≥2 pontos na pontuação de CGI-s em comparação com pontuações à entrada na fase de retirada aleatória em dupla ocultação., Os indivíduos que se retiraram do intervalo de segurança aleatorizado e que não forneceram dados de eficácia na sua última visita ao tratamento foram classificados como falências do tratamento (Estudo 6, Figura 5).

adultos: foi realizado um tratamento de curta duração em ADHD

um estudo em dupla ocultação, randomizado, controlado com placebo, de grupos paralelos (estudo 7) em adultos com idades entre os 18 e os 55 anos (N=420) que cumpriam os critérios da DSM-IV para ADHD. Neste estudo, os doentes foram aleatorizados para receber doses finais de 30 mg, 50 mg ou 70 mg de VYVANSE ou placebo durante um total de quatro semanas de tratamento., Todos os doentes em tratamento com VYVANSE foram iniciados com 30 mg na primeira semana de tratamento. Os doentes afectados aos grupos de dose de 50 mg e 70 mg foram titulados em 20 mg por semana até atingirem a dose que lhes foi atribuída. O resultado primário de eficácia foi a alteração na pontuação total desde a linha de base até ao ponto final na Classificação dos investigadores na escala de classificação ADHD (ADHD-RS). O Endpoint foi definido como a última semana de tratamento pós-aleatorização (ou seja, semanas 1 a 4) para a qual foi obtida uma pontuação válida. Todos os grupos de dose de VYVANSE foram superiores ao placebo no resultado primário da eficácia (estudo 7 na Tabela 7)., O segundo estudo foi um estudo multi-center, randomizado, duplamente cego, controlado por placebo, cruzado, modificado de sala de aula analógica (estudo 8) de VYVANSE para simular um ambiente de trabalho em 142 adultos de 18 a 55 anos que cumpriram os critérios DSM-IV-TR para ADHD. Houve uma fase de optimização da dose aberta de 4 semanas com o VYVANSE (30 mg/dia, 50 mg/dia ou 70 mg/dia de manhã). Os doentes foram então aleatorizados para uma de duas sequências de tratamento: 1) VYVANSE (dose optimizada) seguido de placebo, cada uma durante uma semana, ou 2) placebo seguido de VYVANSE, cada uma durante uma semana., As avaliações de eficácia ocorreram no final de cada semana, utilizando a medição permanente do desempenho do produto (PERMP), um teste de matemática adaptado às habilidades que mede a atenção na TDAH. A pontuação total de PERMP resulta da soma do número de problemas matemáticos tentados mais o número de problemas matemáticos respondidos corretamente. O tratamento com VYVANSE, em comparação com o placebo, resultou numa melhoria estatisticamente significativa da atenção em todos os pontos temporais pós-dose, medidos pelas pontuações médias totais PERMP ao longo de um dia de avaliação, bem como em cada ponto Temporal medido., As avaliações PERMP foram administradas na pré-dose (- 0, 5 horas) e na 2, 4, 8, 10, 12, e 14 horas após a dose (estudo 8 na Tabela 7, Figura 6).

adultos:foi realizado um tratamento de manutenção em ADHD

um estudo de desenho de abstinência, em dupla ocultação, controlado com placebo e randomizado (estudo 9), em adultos com idades entre os 18 e os 55 anos (N=123) que apresentaram um diagnóstico documentado de ADHD ou preencheram os critérios DSM-IV para ADHD., No início do estudo, os doentes devem ter tido documentação de tratamento com VYVANSE durante um mínimo de 6 meses e tiveram de demonstrar a resposta ao tratamento conforme definida pela gravidade da impressão Clínica Global (CGI-s) ≤3 e pontuação Total na ADHD-RS<22. A pontuação total de ADHD-RS é uma medida dos principais sintomas de ADHD. A pontuação CGI-S avalia a impressão clínica do estado actual da doença do doente e varia entre 1 (não está doente de todo) e 7 (extremamente doente)., Os doentes que mantiveram a resposta ao tratamento na semana 3 da fase aberta do tratamento (N=116) foram elegíveis para serem aleatorizados para o tratamento em curso com a mesma dose de VYVANSE (n=56) ou para o placebo (n=60) durante a fase de dupla ocultação. Foram observados doentes para recidiva (falência do tratamento) durante a fase de dupla ocultação de 6 semanas. O objectivo de eficácia foi a proporção de doentes com falência do tratamento durante a fase de dupla ocultação., A falência do tratamento foi definida como um aumento ≥50% (agravamento) na pontuação total de ADHD-RS e um aumento ≥2 pontos na pontuação de CGI-s em comparação com pontuações à entrada na fase de dupla ocultação. A manutenção da eficácia em doentes tratados com VYVANSE foi demonstrada pela proporção significativamente mais baixa de doentes com falência terapêutica (9%) comparativamente aos doentes que receberam placebo (75%) no endpoint durante a fase de dupla ocultação (estudo 9, Figura 7).,e indica sintomas mais graves

Figura 5: Kaplan-Meier Proporção Estimada de Pacientes com Falha do Tratamento para Crianças e Adolescentes com Idades 6-17 (Estudo 6)

Figura 6: LS Média (SE) PERMP Pontuação Total por Tratamento e Tempo-ponto para Adultos de 18 a 55 anos com TDAH depois de 1 Semana de Double Blind Tratamento (Estudo 8)

Maior pontuação no PERMP escala indica sintomas menos graves.,

Figura 7: Kaplan-Meier Proporção Estimada de Indivíduos com Recaída em Adultos com TDAH (Estudo 9)

Binge Eating Disorder (CAMA)

Uma fase 2 estudo avaliou a eficácia de VYVANSE 30, 50 e 70 mg/dia comparado ao placebo na redução do número de compulsão dias/semana em adultos com pelo menos moderada a grave CAMA., Este estudo de titulação forçada, aleatorizado, em dupla ocultação, de grupo paralelo, controlado com placebo (estudo 10) consistiu num período de tratamento de 11 semanas em dupla ocultação (3 semanas de titulação da dose forçada seguida de 8 semanas de manutenção da dose). VYVANSE 30 mg / dia não foi estatisticamente diferente do placebo no endpoint primário. As doses de 50 e 70 mg/dia foram estatisticamente superiores ao placebo no objectivo primário., A eficácia do VYVANSE no tratamento da cama foi demonstrada em dois estudos de optimização da dose, aleatorizados, em dupla ocultação, multicêntricos, de grupo paralelo, controlados com placebo (Estudo 11 e estudo 12), com idades entre 18-55 anos (Estudo 11: N=374, estudo 12: N=350), com cama moderada a grave. Um diagnóstico da cama foi confirmado usando critérios DSM-IV para a cama. A gravidade da cama foi determinada com base em ter pelo menos 3 binge days por semana durante 2 semanas antes da visita inicial e em ter uma pontuação de Impressão Clínica Global (CGI-s) ≥4 na visita inicial., Para ambos os estudos, um dia de dobradiça foi definido como um dia com pelo menos 1 Episódio de dobradiça, conforme determinado a partir do Diário Diário Diário do sujeito.os estudos de 12 semanas consistiram num período de optimização da dose de 4 semanas e num período de manutenção da dose de 8 semanas. Durante a optimização da dose, os indivíduos afectados ao VYVANSE iniciaram o tratamento na dose de titulação de 30 mg/dia e, após 1 semana de tratamento, foram subsequentemente titulados para 50 mg/dia. Foram efectuados aumentos adicionais para 70 mg/dia, conforme tolerado e clinicamente indicado., Após o período de optimização da dose, os indivíduos continuaram com a dose optimizada durante o período de manutenção da dose.

O resultado primário de eficácia para os dois estudos foi definido como a alteração do valor basal na semana 12 no número de binge days por semana. A linha de base é definida como a média semanal do número de binge days por semana nos 14 dias anteriores à visita inicial. Os indivíduos de ambos os estudos em VYVANSE apresentaram uma redução estatisticamente significativamente maior do valor basal no número médio de dias de binge por semana na semana 12., Além disso, os indivíduos tratados com VYVANSE apresentaram uma melhoria superior em comparação com o placebo nos principais resultados secundários, com uma proporção mais elevada de indivíduos classificados na escala de classificação CGI-I, uma proporção mais elevada de indivíduos com interrupção compulsiva de 4 semanas e uma maior redução na escala obsessiva compulsiva de Yale-Brown modificada para a pontuação total de ingestão compulsiva (Y-BOCS-BE).,

Tabela 8: resumo dos resultados primários de eficácia na cama

foi realizado um estudo de desenho de abstinência, em dupla ocultação, controlado com placebo e aleatorizado (estudo 13) para avaliar a manutenção da eficácia com base no tempo até à recidiva entre VYVANSE e placebo em adultos com idades entre os 18 e os 55 anos (N=267) com cama moderada a grave. Neste estudo de longa duração, os doentes que responderam ao VYVANSE na fase aberta de tratamento anterior de 12 semanas foram aleatorizados para continuarem o VYVANSE ou placebo durante 26 semanas de observação para recidiva., A resposta na fase Aberta foi definida como 1 ou menos dias de dobradiça por semana durante quatro semanas consecutivas antes da última visita no final da fase aberta de 12 semanas e uma pontuação CGI-s igual ou inferior a 2 na mesma visita. A recidiva durante a fase de dupla ocultação foi definida como tendo 2 ou mais dias de dobradiça por semana durante duas semanas consecutivas (14 dias) antes de qualquer visita e tendo um aumento na pontuação CGI-s de 2 ou mais pontos em comparação com os valores basais de retirada aleatorizados., Manutenção de eficácia para os pacientes que tiveram uma resposta inicial, durante o open-label período e, em seguida, continuou no VYVANSE durante as 26 semanas, duplo-cego, randomizado-retirada fase foi demonstrado com VYVANSE sendo superior sobre o placebo, conforme mensurado pelo tempo para recaída.,

Figura 8: Kaplan-Meier Proporção Estimada de Indivíduos com Recaída em Adultos com CAMA (Estudo 13)

o Exame de subgrupos da população, com base na idade (não houve pacientes com mais de 65 anos), o sexo e a raça não revelou qualquer evidência clara de diferencial de capacidade de resposta no tratamento da CAMA.