do autismo à esquizofrenia, acredita-se que muitos transtornos cerebrais advêm de problemas com as conexões entre as células nervosas no cérebro.Mil milhões de fibras tridimensionais atravessam o cérebro, formando redes labirínticas que transmitem mensagens entre diferentes regiões cerebrais.Dois cientistas chamam a isto sinalizar esparguete o “conectoma”, e ele faz um projeto dos trilhões de conexões neurais no cérebro.,
alguns pesquisadores sugerem que essas conexões codificam aspectos essenciais da personalidade, comportamento, cognição e memória. Como o neurocientista Sebastian Seung legendou o seu livro de 2012 Connectome, a nossa ligação neural faz de nós quem somos.3
na última década, avanços em uma técnica de neuroimaging chamada ressonância magnética funcional (fMRI) têm oferecido aos pesquisadores uma visão sem precedentes de como essas conexões se formam antes e logo após o nascimento. Com estes avanços, eles também começaram a desbloquear algumas das assinaturas de desenvolvimento cerebral anormal.,
fMRI não é perfeito. As imagens geradas pela tecnologia muitas vezes devem ser manipuladas para corrigir a distorção e para escalar os exames cerebrais a um modelo consistente e comparável. O movimento causa problemas com a análise de dados e interpretação—e bebês e fetos são notoriamente vagarosos, a menos que adormecidos ou sedados. Finalmente, problemas técnicos potencialmente resultam em artefatos que podem não ser reconhecidos como erros.4
No entanto, a fMRI também forneceu um novo nível de acesso ao cérebro em desenvolvimento., Além disso, a compreensão das origens do desenvolvimento neurológico—e onde a função cerebral corre mal—pode fornecer novas percepções sobre o impacto das exposições ambientais.5 os resultados podem um dia proporcionar pistas para novas estratégias neuroprotectoras.
O processo que acabará por dar origem a o conectoma começa cerca de 25 dias após a concepção, quando o tubo neural começa a se formar. No final do período embrionário (semana gestacional 10), os princípios básicos do sistema neural são estabelecidos., Todas as estruturas continuam a desenvolver-se ao longo do período fetal e da primeira infância. Aos 6 anos de idade, o cérebro atingiu 90% do seu volume adulto. Aos 25 anos de idade, é tipicamente totalmente desenvolvido. Imagem: © Theevisualmd / Science Source.
A Caixa-Preta do Desenvolvimento do Cérebro
o desenvolvimento do cérebro Humano começa logo após a concepção e continua até o início da idade adulta. O cérebro fetal começa a desenvolver-se durante a terceira semana de gestação., As células progenitoras neurais começam a se dividir e se diferenciar em neurônios e glia, os dois tipos de células que formam a base do sistema nervoso.6
na nona semana, o cérebro aparece como uma estrutura pequena e suave. Ao longo da gravidez, a estrutura do cérebro vai mudar à medida que cresce e começa a formar as dobras características que designam regiões cerebrais distintas. Mudanças na anatomia cerebral refletem mudanças dramáticas no nível celular. Os neurônios nas diferentes regiões do cérebro começam a produzir as moléculas de sinalização química que permitirão a comunicação entre as células nervosas., As vias de fibra que se tornarão as auto-estradas de Informação do cérebro estão a formar-se. As células que compõem o neocórtex—a parte do cérebro que coordena visão, som, raciocínio espacial, pensamento consciente e linguagem-começam a se comunicar.6
embora a fundação de um cérebro funcional é montado pré-natal, a função cerebral em si continua a desenvolver-se após o nascimento, impulsionado em grande parte pela entrada sensorial. O número de conexões neurais explodem nos primeiros anos de vida—um fenômeno às vezes referido como um “big bang sináptico”.,”7 Depois dos 2 anos de idade, o número de conexões neurais diminui. Em um processo conhecido como poda sináptica, o cérebro organiza seu conectoma para realizar de forma mais eficiente, removendo conexões ineficientes para maximizar o desempenho.um grande corpo de pesquisa epidemiológica e animal sugere que exposições pré-natais a estímulos ambientais prejudiciais, tais como estresse materno ou agentes tóxicos, podem alterar a trajetória de desenvolvimento do cérebro fetal.8 no entanto, até recentemente, o desenvolvimento neurológico pré-natal era uma caixa negra.,
“Nós não sabemos muito sobre o que acontece na vida fetal, porque nós não tivemos as ferramentas para medir o desenvolvimento cerebral na vida fetal”, diz Robert Wright, um epidemiologista ambiental e pediatra na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, em Nova York. “Pode até diferir do desenvolvimento, pois as entradas sensoriais são em grande parte bioquímicas e passaram de mãe para filho, ao contrário da experiência direta de som, luz, temperatura e movimento que uma criança experimenta.,”
o cérebro em desenvolvimento depende de estímulos ambientais e endógenos como estes para ajudá-lo a determinar quais conexões devem ser podadas e quais não devem. “When a neuron fires after a proper signal, its synaptic connections are solidified,” Wright explains. “Se a conexão sináptica de um neurônio é raramente disparada, ele regride e é removido.”
exposições tóxicas podem interferir com a capacidade do cérebro para distinguir conexões importantes de conexões sem importância, alterando o desenvolvimento do conectoma., Por exemplo, chumbo pode causar neurônios a disparar espontaneamente na ausência de um sinal adequado, diz Wright. “Induzindo a atividade neuronal inadequadamente, pode alterar a trajetória normal da formação sináptica e poda sináptica que subjaz à formação do conectoma”, explica. Em última análise, este tipo de interferência pode levar ao desenvolvimento de redes de sinalização cerebral maladaptive.
o conectoma é moldado por estímulos internos e externos ao longo da vida., No feto e na criança pequena, certas exposições químicas e fatores situacionais (como estresse materno e baixo estado socioeconômico) são fatores de risco para problemas de desenvolvimento neurológico. No entanto, influências positivas, como o envolvimento dos pais, podem ajudar a construir resiliência e mitigar quaisquer impactos negativos. Imagem: © Daniel Atkin / Alamy Stock Photo.
desenvolvimento das ferramentas para estudar o cérebro no útero
a maioria do que os cientistas sabem sobre o desenvolvimento do cérebro fetal vem de olhar para o cérebro animal ou analisar amostras humanas pós-morte.,5 esta pesquisa forneceu insights sobre o desenvolvimento da estrutura cerebral, mas oferece poucas pistas sobre como os sistemas funcionais se tornam organizados.quando os investigadores colocaram eléctrodos no abdómen de uma mulher grávida e nas paredes do colo do útero durante o trabalho de parto, puderam detectar impulsos eléctricos que sinalizavam a actividade cerebral fetal.5 investigadores começaram a notar que certos padrões de actividade eléctrica estavam associados a anomalias neurológicas.,9
na década de 1990, os cientistas começaram a experimentar fMRI para mapear as conexões em diferentes regiões do cérebro.A fMRI detecta alterações na actividade cerebral associadas a alterações no fluxo sanguíneo. Durante a fMRI, o paciente normalmente executa uma tarefa-olhando para fotos de rostos ou dedos batendo, por exemplo—enquanto a máquina digitaliza seu cérebro. Os pesquisadores procuram áreas do cérebro que se iluminam durante a tarefa.,
Por essa altura, os neurocientistas sabiam que havia muito mais acontecendo funcionalmente do que poderia ser sondado com um estímulo ou tarefa, mas não era claro como melhor examinar essas funções. Então, em 1995, o então estudante de graduação Bharat Biswal fez uma observação fortuita: o cérebro produz sinais o tempo todo, mesmo quando não está envolvido em uma tarefa.10 manipular o fMRI para medir estes sinais de Estado de repouso permitiu aos cientistas, pela primeira vez, investigar a actividade cerebral sem que o sujeito precisasse de tocar num dedo.,
fMRI Estado de repouso oferecia um olhar mais matizado para as estradas e interestados conectando diferentes regiões cerebrais. Estas conexões formam a base de como diferentes regiões do cérebro se comunicam entre si. Enquanto os investigadores anteriormente estavam limitados a estudar a função dentro de uma determinada região do cérebro, eles poderiam agora começar a fazer perguntas de grande alcance, nível de rede sobre a função do cérebro.7
na busca de respostas sobre como e quando as redes cerebrais se formam, os pesquisadores se voltaram para crianças pré-termo.,11 quase 10% de todos os bebês em todo o mundo nascem prematuramente, o que significa antes do final da 37ª semana de gravidez.12 Em comparação com bebés a termo, estas crianças são mais propensas a desenvolver distúrbios do espectro do autismo, défice de atenção/distúrbio de hiperactividade, distúrbios emocionais e anomalias neurológicas.13 crianças pré-termo também são mais propensos a ter dificuldades cognitivas e problemas na escola mais tarde.13 um corpo crescente de investigação sugere que estas deficiências cognitivas podem ser causadas por perturbações na forma como o cérebro está ligado antes ou logo após o nascimento.,Christopher Smyser, um neurologista pediátrico da Universidade de Washington em St. Louis, Missouri, usou imagens de fMRI de cérebros infantis pré-termo para estudar o desenvolvimento pré-natal do conectoma. Em 2010, ele mostrou que bebês nascidos tão cedo quanto 26 semanas possuíam formas imaturas de muitas das redes cerebrais funcionais vistas em adultos.Estes primeiros estudos de Smyser e outros mostraram que os canais de comunicação do cérebro estavam presentes antes do nascimento do termo, embora em um estado imaturo., Bebês prematuros ofereceram aos pesquisadores a oportunidade de estudar o desenvolvimento de padrões neurais que geralmente ocorrem dentro do útero. No entanto, os pesquisadores acharam difícil saber se os padrões que estavam vendo nesses bebês refletiam o desenvolvimento normal das redes de comunicação do cérebro. Como era a conectividade funcional numa gravidez saudável?a fMRI baseada em tarefas sempre foi uma opção pobre para estudar crianças muito novas para seguir as instruções. No útero, era ainda menos viável., “Você nunca poderia saber o que um feto estava fazendo, se estava executando uma tarefa ou em repouso”, diz Veronika Schöpf, uma professora de neuroimagem na Universidade de Graz, na Áustria.
em 2010, Schöpf começou a usar o estado de repouso fMRI para estudar os cérebros dos fetos. Ela finalmente scaneou o cérebro de mais de 100 fetos nas entranhas de suas mães.15 era uma tarefa complicada – muito movimento por parte do feto poderia ofuscar a imagem. No final, Schöpf havia coletado imagens funcionais de 16 fetos saudáveis, abrangendo as 20ª a 36ª semanas de gestação., Seu estudo foi o primeiro a mostrar que redes de Estado de repouso estavam presentes—e podiam ser detectadas-em um feto.
na época deste estudo, a cronologia para o surgimento das redes funcionais do cérebro ainda era desconhecida. No entanto, em 2014, um estudo de acompanhamento de 32 fetos saudáveis, Schöpf et al. mostrou como o conectoma se desenvolveu durante a segunda metade da gravidez à medida que as conexões de curto e longo alcance entre diferentes regiões do cérebro começam a se formar.16 Eles descobriram que o desenvolvimento dessas conexões de rede atinge picos entre cerca de 27 e 30 semanas.,
In 2012, Veronika Schöpf et al. imagens funcionais captadas do cérebro fetal nas semanas gestacional 20-36 (os números na figura acima indicam semana gestacional). A equipe foi a primeira a mostrar que as redes de Estado de repouso podem ser detectadas no útero. Esta imagem foi um grande avanço sobre o uso de fMRI baseado em tarefas, porque, como Schöpf disse, “Você nunca poderia saber o que um feto estava fazendo, se ele estava executando uma tarefa ou em repouso.”Image: Schöpf et al. (2012).,5
aproximadamente na mesma época, Moriah Thomason, um neurocientista pediátrico da New York University School of Medicine, publicou o primeiro estudo para demonstrar mudanças relacionadas com a idade nas redes do cérebro fetal. Em uma coorte de mulheres grávidas de Detroit, ela encontrou diferenças na conectividade funcional entre 25 fetos saudáveis no segundo versus o terceiro trimestre.17 Ela também encontrou evidências de atividade sincronizada entre regiões espelhadas nos dois hemisférios do cérebro., O estudo mostrou que este padrão de atividade coordenada tornou-se mais forte a cada semana passada de gravidez.os primeiros estudos de Schöpf e Thomason ofereciam a primeira evidência sobre o tempo de desenvolvimento funcional no cérebro fetal. Eles também demonstraram que o fMRI do Estado de repouso pode ser uma ferramenta útil para identificar e compreender melhor as janelas críticas do neurodesenvolvimento fetal. Com este trabalho de base, os investigadores pretendem agora elucidar as origens da doença neurológica.,em estudos de lactentes pré-termo realizados após o nascimento, os investigadores têm dificuldade em saber se as anomalias do desenvolvimento resultam do próprio nascimento pré-natal (por exemplo, como resultado da privação de oxigénio) e do stress das intervenções médicas subsequentes, ou se essas anomalias são o resultado de processos de doença que começaram no útero. Sem essa peça do quebra-cabeça, é impossível determinar se o parto prematuro é um sintoma ou uma causa de problemas de desenvolvimento.,o mesmo pode ser dito para a maioria dos estudos de exposições ambientais precoces. “Se você não pode separar o pré-natal do ambiente pós-natal, você não pode chegar à gênese da doença”, diz Thomason.a exposição ao chumbo é um exemplo. A exposição Fetal ao chumbo tem sido associada a deficiências cognitivas na infância.8 No entanto, se o chumbo estava presente no ambiente da mãe durante a gravidez, é provável que esteja presente no ambiente da criança, também (desde que a mãe e a criança morem juntos na casa onde ela residiu durante a gravidez)., Portanto, é difícil determinar se um resultado cognitivo adverso é resultado de algo que aconteceu na vida fetal ou quando a criança tinha 1 ou 2 anos de idade. “Estabelecer quando o efeito começou pode ser uma pista para entender se a janela crítica é vida fetal ou mais tarde na vida”, diz Wright.no caso de partos prematuros, os pesquisadores analisariam idealmente os cérebros de bebês prematuros antes do nascimento, mas muitas vezes é difícil identificar quais bebês nascerão precocemente., No entanto, Thomason conseguiu fazer isso estudando um subconjunto de sua coorte de mulheres grávidas de Detroit que passou a entregar prematuramente. Em 2017, Thomason apresentou a primeira evidência direta de que os bebês nascidos antes do parto podem ser conectados de forma diferente.18 as imagens de fMRI geradas durante a gravidez sugeriram uma diferença entre o cérebro de bebês pré-termo versus termo: uma área do lado esquerdo do cérebro que mais tarde forma uma região de processamento de linguagem tinha conexões mais fracas para outras regiões do cérebro em fetos que nasceriam pré-termo em comparação com fetos levados ao termo.,
mportante, o foi pequeno-apenas 14 gravidezes a termo e 18 a termo-e a relevância médica dos achados ainda não é clara. Estudos de longo prazo são necessários para determinar se as Diferenças detectadas no útero preveem o comprometimento cognitivo mais tarde na vida, de acordo com Thomason.
As crianças mais velhas na coorte de Thomason em Detroit atingiram agora a idade escolar. Ela está trabalhando para ligar padrões de atividade cerebral precoce aos resultados comportamentais da infância, incluindo fala, habilidades motoras e cognição., Se Mapas de conectividade funcional no cérebro fetal se revelarem para prever resultados de saúde mais tarde na vida, os achados nos aproximarão da compreensão das origens dos problemas de desenvolvimento neurológico.no entanto, para Thomason, sua pesquisa é tanto sobre encontrar as condições alteráveis em um ambiente que poderia mudar a trajetória de desenvolvimento de uma criança quanto sobre a compreensão da gênese da doença. Durante as visitas a casa, ela coletou informações sobre o ambiente de cada criança., “A actividade cerebral Fetal pode prever um resultado específico, mas que outros factores ambientais amortecem ou exacerbam os factores de risco pré-natal?”ela pergunta.outros investigadores concordam que a acção sobre factores de risco ambiental pode ser fundamental para o desenvolvimento de intervenções neurocomportamentais eficazes.4 para crianças pré-termo, as intervenções podem incluir a mudança do ambiente hospitalar, diz Annemarie Stroustrup, uma neonatologista no Hospital Mount Sinai em Nova York.,”a unidade de cuidados intensivos neonatais não é projetada para a segurança da saúde ambiental”, diz Stroustrup. Os bebés prematuros enfrentam uma série de factores de stress desconhecidos na UCIN—desde luzes brilhantes e sons altos a intervenções stressantes e produtos químicos potencialmente tóxicos.19 por exemplo, equipamentos médicos de plástico podem conter produtos químicos perturbadores hormonais, tais como ftalatos ou fenóis, e soluções de alimentação intravenosa podem conter altos níveis de Metais neurotóxicos, tais como alumínio., Embora tais exposições possam ser amplamente ou totalmente toleráveis para pacientes mais velhos, a sua toxicidade é amplificada no lactente pré-termo.20
Algumas anormalidades do desenvolvimento resultado de processos de doença, que começou no útero, mas outros podem surgir a partir do próprio ato de nascer prematuramente e o estresse do subsequentes intervenções médicas. Annemarie Stroustrup et al. estão a investigar se o ambiente da UCIN contribui para esta última categoria., Se o fizer, essa é uma influência negativa que pode ser mudada para positiva-ou pelo menos melhorada. Imagem: © Nenov / Getty Images.
Stroustrup conduz a um estudo concebido para analisar os impactos de desenvolvimento das exposições à NICU.Ela planeja incorporar o uso de neuroimaging para avaliar o desenvolvimento neurológico em crianças prematuras sob cuidados da UCIN e, em seguida, comparar a conectividade cerebral precoce com medidas de exposição e resultados comportamentais na infância., “Se se verificar que algumas morbilidades estão relacionadas a exposições ambientais na UCIN, essa informação pode ser usada para melhorar o ambiente da UCIN”, diz ela.o cérebro é plástico, especialmente durante a infância. Isso significa que é capaz de organizar suas conexões neurais em resposta ao seu ambiente—incluindo influências positivas e negativas. Embora exposições tóxicas possam ter uma influência negativa, outras influências positivas podem ajudar a construir resiliência e mitigar os impactos negativos, diz Wright.,”é um equívoco que se você está exposto a um determinado químico, você está destinado a ter um cérebro danificado”, diz ele. “Resultados adversos não são de modo algum destino. Influências positivas podem refazer o cérebro.Lindsey Konkel é uma jornalista de Nova Jérsei que relata ciência, saúde e meio ambiente.
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