a fim de ser capaz de engatar os elementos-chave da imunidade adaptativa (especificidade, memória, diversidade, auto/não discriminação), os antigénios têm de ser processados e apresentados às células imunitárias. A apresentação do antigénio é mediada por moléculas MHC classe I, e as moléculas de classe II encontradas na superfície de células apresentadoras de antigénios (APCs) e certas outras células.,

MHC classe I e classe II as moléculas são semelhantes em função: fornecem peptídeos curtos à superfície celular, permitindo que estes peptídeos sejam reconhecidos pelas células T CD8+ (citotóxicas) e CD4+ (helper), respectivamente. A diferença é que os peptídeos são originários de diferentes fontes – endógenas, ou intracelulares, para a classe MHC I; e exógenas, ou extracelulares para a classe MHC II. há também a chamada apresentação cruzada na qual os antigénios exógenos podem ser apresentados por moléculas MHC classe I. Os antigénios endógenos podem também ser apresentados pela classe MHC II quando se degradam através da autofagia.,

Figura 1. A via de apresentação do antigénio classe I da MHC.

MHC classe I apresentação

MHC classe I moléculas são expressas por todas as células nucleadas. As moléculas MHC classe I são montadas no retículo endoplásmico (ER) e consistem de dois tipos de cadeia – uma cadeia pesada polimórfica e uma cadeia chamada β2-microglobulina. A cadeia pesada é estabilizada pela calnexina de chaperone, antes da associação com a β2-microglobulina., Sem peptídeos, estas moléculas são estabilizadas por proteínas de chaperona: calreticulina, Erp57, dissulfeto proteico isomerase (PDI) e tapasina. O complexo de TAP, tapasin, MHC classe I, ERp57 e calreticulina é chamado de complexo de carregamento de peptídeos (PLC). A tapasina interage com a proteína de transporte TAP (transportador associado à apresentação do antigénio) que translocata peptídeos do citoplasma para as urgências. Antes de entrar nas urgências, os peptídeos são derivados da degradação das proteínas, que podem ser de origem viral ou própria., A degradação das proteínas é mediada por proteosomas citosólicos e nucleares, e os peptídeos resultantes são translocados para as urgências por meio de TAP. A TAP translocata peptídeos de 8-16 aminoácidos e podem exigir uma limpeza adicional nas urgências antes de se ligarem às moléculas MHC classe I. Isto deve-se possivelmente à presença de ER aminopeptidase (ERAAP) associada ao processamento de antigénios.,

deve – se notar que 30-70% das proteínas são imediatamente degradadas após a síntese (são chamadas de produtos ribossómicos com defeito, e são o resultado de uma transcrição ou tradução defeituosas). Este processo permite que os peptídeos virais sejam apresentados muito rapidamente – por exemplo, o vírus influenza pode ser reconhecido pelas células T aproximadamente 1, 5 horas após a infecção. Quando os peptídeos se ligam às moléculas MHC classe I, as chaperonas são libertadas e os complexos de classe I do peptídeo–MHC deixam o ER para apresentação na superfície celular., Em alguns casos, os peptídeos não se associam à classe MHC I e têm de ser devolvidos ao citosol para degradação. Algumas moléculas MHC classe I nunca ligam peptídeos e elas também são degradadas pelo sistema de degradação proteica associada ao ER (ERAD).

Existem diferentes proteasomes que geram peptídeos para MHC classe I apresentação: 26 S proteassoma, o que é expresso pela maioria das células; a immunoproteasome, que é expresso por muitas células do sistema imunológico; e o thymic específicas do proteassoma expressa por thymic células epiteliais.,

apresentação do antigénio

na superfície de uma única célula, as moléculas MHC classe I fornecem uma leitura do nível de expressão de até 10 000 proteínas. Esta matriz é interpretada por linfócitos T citotóxicos e células matadoras naturais, permitindo-lhes monitorar os eventos dentro da célula e detectar infecção e tumorigénese.os complexos da classe I MHC na superfície celular podem dissociar-se à medida que o tempo passa e a cadeia pesada pode ser internalizada. Quando as moléculas MHC classe I são internalizadas no endossoma, elas entram na Via de apresentação MHC classe-II., Algumas das moléculas MHC classe I podem ser recicladas e apresentar peptídeos endossômicos como parte de um processo que é chamado de apresentação cruzada.

o processo habitual de apresentação do antigénio através da molécula MHC I baseia-se numa interacção entre o receptor das células T e um peptídeo ligado à molécula MHC classe I. Existe também uma interacção entre a molécula CD8+ na superfície da célula T e as regiões de ligação não-peptídica na molécula MHC classe I. Assim, o peptídeo apresentado em complexo com a classe MHC I só pode ser reconhecido pelas células T CD8+., Esta interação é uma parte do chamado “modelo de ativação de três sinais”, e na verdade representa o primeiro sinal. O sinal seguinte é a interação entre o CD80 / 86 na APC E o CD28 na superfície da célula T, seguido de um terceiro sinal – a produção de citoquinas pela APC, que ativa completamente a célula T para fornecer uma resposta específica.

MHC de classe I polimorfismo

Humanos MHC de classe I moléculas são codificados por uma série de genes HLA-A, HLA-B e HLA-C (HLA significa ‘antígenos Leucocitários Humanos’, que é o equivalente humana de MHC moléculas encontradas na maioria dos vertebrados)., Estes genes são altamente polimórficos, o que significa que cada indivíduo tem o seu próprio conjunto Alelo HLA. As consequências destes polimorfismos são susceptibilidades diferenciais à infecção e doenças autoimunes que podem resultar da alta diversidade de peptídeos que podem se ligar à classe MHC I em diferentes indivíduos. Além disso, polimorfismos de classe I da MHC tornam virtualmente impossível ter uma combinação perfeita de tecido entre doador e receptor, e, portanto, são responsáveis pela rejeição do enxerto.

Figura 2., O MHC de classe II antigen-apresentação via

MHC de classe II apresentação

moléculas MHC classe II são expressas pelas APCs, como as células dendríticas (DC), macrófagos e células B (e, em IFNy estímulos, por mesenquimais, células do estroma, fibroblastos e células endoteliais, bem como por células epiteliais e entérico células gliais). As moléculas MHC classe II ligam-se aos peptídeos que são derivados de proteínas degradadas na Via endocítica. Os complexos de classe II MHC consistem em cadeias α – e β Que são montadas no ER e estabilizadas pela cadeia invariante (Ii)., O complexo de MHC classe II e Ii é transportado através do Golgi para um compartimento que é denominado compartimento MHC classe II (MIIC). Devido ao pH ácido, proteases, catepsina S e catepsina L são ativados e digerir Ii, deixando um resíduo classe II-associado Ii peptídeo (CLIP) no peptídeo-ligação groove do MHC de classe II. Mais tarde, o CLIPE é trocado por um peptídeo antigênico derivado de uma proteína degradada no endosomal caminho. Este processo requer a chaperone HLA-DM, e, no caso das células B, A molécula HLA-DO., As moléculas MHC classe II carregadas com peptídeo estranho são então transportadas para a membrana celular para apresentar a sua carga às células T CD4+. Posteriormente, o processo de apresentação do antigénio por meio de moléculas MHC classe II segue basicamente o mesmo padrão que para a apresentação MHC classe I.

ao contrário da classe MHC I, as moléculas MHC classe II não se dissociam na membrana plasmática. Os mecanismos que controlam a degradação MHC de classe II ainda não foram estabelecidos, mas as moléculas MHC de classe II podem ser ubiquitinizadas e depois internalizadas numa via endocítica.,

MHC class II polymorphism

Like the MHC class I heavy chain, Human MHC class II molecules are encoded by three polymorphic genes: HLA-DR, HLA-DQ and HLA-DP. Diferentes alelos MHC classe II podem ser usados como marcadores genéticos para várias doenças autoimunes, possivelmente devido aos peptídeos que eles apresentam.