Resumo

Alta dose de quimioterapia seguido por autólogo de transplante de células-tronco tem sido mostrado para ser viável e altamente eficaz na recém-diagnosticados primário do sistema nervoso central, linfomas., Neste estudo multicêntrico retrospectivo, investigamos prognóstico e fatores de risco de base em pacientes com linfoma do sistema nervoso central primário que foram submetidos a esta abordagem de tratamento. Analisámos retrospectivamente 105 doentes imunocompetentes com linfoma primário do sistema nervoso central que foram submetidos a quimioterapia de dose elevada seguida de transplante autólogo de células estaminais com ou sem radioterapia cerebral total como consolidação de primeira linha tratada em 12 centros alemães entre 1997 e 2011., Estimamos as taxas de Sobrevivência e investigamos o impacto da idade, estado de desempenho, nível sérico de lactato desidrogenase, e envolvimento cerebral profundo na sobrevivência global e livre de progressão. Os doentes foram adicionalmente classificados em três grupos de prognóstico, de acordo com o modelo de prognóstico Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Após um seguimento mediano de 47 meses, a mediana da sobrevivência sem progressão e a sobrevida global foram atingidas após 85 e 121 meses; as taxas de sobrevida de 2 e 5 anos foram de 82% e 79%, respectivamente., O modelo prognóstico do Memorial Sloan Kettering Cancer Center não previa a sobrevivência. Apenas a idade revelou alguma evidência de relevância prognóstica. A taxa de resposta global foi de 95%; dos doentes com doença progressiva antes da quimioterapia com doses elevadas, 7 de 20 atingiram remissão completa após a terapêutica sem radioterapia cerebral total. A mortalidade associada ao transplante foi de 2, 8%. A quimioterapia com doses elevadas seguida de transplante autólogo de células estaminais é uma modalidade de tratamento altamente eficaz e segura para doentes seleccionados com linfoma primário do sistema nervoso central., A superioridade em comparação com a quimioterapia padrão ainda merece mais investigação. o linfoma primário do sistema nervoso central (NCP) é uma doença altamente agressiva com incidência crescente nos últimos 30 anos.O metotrexato (MTX) em doses elevadas, em associação com a citarabina em doses elevadas (AraC), é actualmente considerado um tratamento padrão.Foi sugerido que a consolidação da radioterapia cerebral total não tem qualquer benefício adicional relativamente à sobrevivência global (OS) após a administração de doses elevadas de MTX em monoterapia ou em associação com a ifosfamida.,No entanto, os ensaios em curso comparam radioterapia cerebral total com quimioterapia de dose elevada seguida de transplante autólogo de células estaminais (auto-SCT) como consolidação (NCT01011920, NCT00863460). Semelhante a outras doenças hematológicas, a justificação para a consolidação no NCP é a eliminação de uma doença residual mínima. Para além da radioterapia cerebral total, a aplicação de doses elevadas de quimioterapia com carmustina (BCNU) e tiotepa, seguida de auto-TC, demonstrou ser viável e altamente eficaz em doentes elegíveis recentemente diagnosticados, mas também na situação de salvamento.,e foi desenvolvido para prever o resultado em PCNSL: i) o Internacional Linfoma Extranodal Grupo de Estudo (IELSG) pontuação, que distingue três grupos de prognóstico com base no nível sérico de lactato desidrogenase (LDH), idade, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado de desempenho, envolvimento das Profundas Estruturas do Cérebro (periventricular regiões, gânglios da base, tronco cerebral e/ou cerebelo) e líquido cefalorraquidiano (LCR) concentração de proteína;9 e ii) o Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) pontuação, que também distingue três grupos, mas apenas de acordo com a idade e Karnofsky Performance Status (KPS).,Nos últimos anos, vários outros fatores, tais como marcadores serológicos,características tumorais e parâmetros farmacocinéticos MTX foram propostos para identificar potencialmente grupos de risco, 11-14, mas a maioria destes achados ainda não tem validação externa a partir de coortes maiores. Devido à melhoria da terapêutica e dos cuidados de suporte, é provável que os factores de risco mudem ao longo do tempo, e não é claro se os modelos de risco estabelecidos ainda prevêem o prognóstico em doentes seleccionados que receberam quimioterapia de dose elevada seguida de auto-TC., Neste estudo multicêntrico retrospectivo, investigámos as taxas de Sobrevivência e a relevância prognóstica dos factores de risco basais em doentes com NCP que foram submetidos a quimioterapia de dose elevada seguida de auto-TC como terapêutica de consolidação de primeira linha.,

Design e Métodos

Paciente critérios de selecção e de recolha de dados

critérios de Elegibilidade para inclusão no presente retrospectivo multicêntrico análise foram: i) um romance histologicamente ou cytologically comprovada PCNSL; ii) a exclusão do sistêmica linfoma de manifestação por meio de tomografia computadorizada do corpo verificação e exame da medula óssea; iii) não há evidência de imunodeficiência; iv) concluído altas doses de quimioterapia seguido de auto-SCT aplicação para a terapia de primeira linha. Nas presentes análises, reunimos dados individuais de pacientes de diferentes fontes., Os dados de 34 doentes foram de um piloto e um trial6 de fase II, 7 conduzido entre 1998 e 2003. Os dados de outros doentes elegíveis do Hospital Universitário de Freiburg, que foram tratados antes ou depois destes ensaios, foram extraídos do sistema electrónico de documentação do doente., Os dados dos doentes de 11 centros alemães co-operativos foram recolhidos utilizando uma forma pré-especificada de relatório de caso que gravou dados anonimizados sobre as características dos doentes e tumores no início do estudo, tratamento, toxicidade, dados específicos do transplante, resposta objectiva, local e data de recidiva ou progressão, neurotoxicidade, sobrevivência livre de progressão (PFS) e OS (no total, variáveis n=36). Foram incluídos todos os pacientes elegíveis identificados dos centros de cooperação., Tendo recebido essas fichas, os dados foram verificados para fins de consistência e consultas novamente verificadas com o site de investigação correspondente antes de introduzir os dados em nossa base de dados central. Os 34 pacientes dos ensaios piloto e fase II forneceram consentimento informado por escrito para o desempenho da instituição iniciou estudos de pesquisa e especificamente para análises de estudos de resultados clínicos de acordo com as diretrizes do Conselho de revisão institucional (Centro Médico da Universidade de Freiburg)., Os restantes 71 doentes deram o seu consentimento informado para a documentação dos dados clínicos e terapêuticos e para a utilização para publicação científica de forma anónima. O nosso Comité de ética local aprovou o protocolo de estudo.avaliação do PCNSL

xame basal antes do tratamento e avaliação da resposta durante o tratamento foram realizados utilizando imagiologia por ressonância magnética cerebral (MRI) potenciada com gadolínio, avaliada por um radiologista experiente (neuro). Usámos avaliações de Estado de base e de resposta conforme documentado na rotina clínica., A IRM inicial foi obtida antes do início da terapêutica e o estado de remissão foi definido na ausência de utilização de glucocorticóides. A remissão completa (CR) foi definida como o desaparecimento de todas as melhorias de sinal na ressonância magnética. A remissão parcial (PR) foi definida como uma redução de 50% ou mais do tamanho do tumor em comparação com o valor basal. Doença progressiva (DP) foi definida como um aumento de 25% ou mais no tamanho do tumor ou aparência de qualquer nova lesão. Todas as outras situações foram consideradas como doença estável (DP).,os nossos principais resultados de interesse foram OS (tempo do diagnóstico à morte) e PFS (tempo do diagnóstico ao progresso, recidiva ou morte; o que ocorreu primeiro). Ambos os pontos finais foram estimados usando o método Kaplan-Meier; o seguimento foi estimado usando o método inverso Kaplan-Meier.15 para a nossa análise multivariável primária, pré-especificámos as seguintes características basais para investigar o seu impacto sobre PFS e OS: KPS, idade (ambas como variáveis contínuas), envolvimento de estruturas cerebrais profundas (sim vs. não), e nível sérico elevado LDH (sim vs. não)., Usámos um modelo proporcional de regressão do risco de Cox para estas análises prognósticas (a hipótese de riscos proporcionais foi investigada usando o teste de Grambsch-Therneau). Os resultados são apresentados como rácios de perigo ajustados e não ajustados com intervalos de confiança de 95% (IC) e valores P. Os doentes com dados em falta de qualquer uma das 4 características basais (n=28) tiveram de ser excluídos das análises multivariáveis. Para ilustrar o valor preditivo da pontuação MSKCC, categorizámos os doentes de acordo com 10 e calculámos as parcelas Kaplan-Meier correspondentes., Para fins exploratórios, também calculamos PFS e OS probabilidades de rituximab (sim vs. não), radioterapia cerebral completa (sim vs. não), e estado de remissão antes da quimioterapia de dose elevada seguida de auto-SCT (CR vs. PR). Os cálculos para estas análises exploratórias foram apenas de natureza descritiva e não foram estatisticamente testados. Todos os testes de significância foram de dois lados e P <0,05 foi considerado significativo. Foram realizadas análises estatísticas utilizando a versão 12.2 do STATA (StataCorp LP, Texas, EUA).,foram incluídos os dados de 105 doentes elegíveis diagnosticados com NCP entre 1997 e 2011. As características basais dos doentes no momento do diagnóstico estão resumidas na Tabela 1. A informação sobre o tratamento de indução estava disponível em 97 de 105 doentes; a maioria deles foi tratada de acordo com protocolos baseados em MTX de dose elevada (96%). Quanto ao regime de condicionamento, a maioria foi tratada de acordo com protocolos contendo carmustina e tiotepa (96%)., 36% receberam terapia de radiação cerebral como parte da terapia de primeira linha. Sete doentes receberam terapêutica intratecal com citarabina. Nenhum dos doentes recebeu terapia intraventricular. Os vários regimes de tratamento estão resumidos no quadro 2.resposta ao tratamento

em 3 de 105 doentes não estavam disponíveis dados de resposta. Globalmente, 100 de 102 doentes avaliáveis atingiram uma resposta objectiva (80 de 102 CR e 20 de 102 PR), 2 desenvolveram PD no dia 30 após quimioterapia de dose elevada seguida de auto-SCT., Antes de entrar em quimioterapia de dose elevada seguida de auto-SCT, 43 de 105 doentes (41%) atingiram CR, 41 de 105 (39%) PR, um de 105 (1%) Dp e 20 de 105 (19%) apresentaram PD após o tratamento de indução (Tabela 3). Dos doentes com PD antes da quimioterapia de dose elevada seguida de auto-SCT, 5 dos 20 atingiram CR em curso (PFS 7-58 meses) após auto-SCT sem consolidação ou tratamento de recuperação. Dos doentes com CR após auto-SCT, 65 dos 80 (81%) permaneceram sem progressão (PFS 2-86 meses).,em 3 de 105 doentes (2, 8%) observou-se mortalidade global relacionada com o tratamento associada à quimioterapia com doses elevadas seguida de auto-TCT; todos morreram precocemente, no espaço de 100 dias após a auto-TC devido a complicações infecciosas fatais durante a neutropenia.

Sobrevivência e análise do factor de risco

após um seguimento mediano de 47 meses, 77 dos 105 doentes (73%) estavam vivos. A mediana da PFS e OS foi atingida após 85 meses e 121 meses, respectivamente (Figuras 1 e 2)., Os resultados da análise multivariável em relação aos principais resultados PFS e OS estão resumidos na Tabela 4. O baixo valor de P da Idade do factor sugere alguma evidência de um maior risco de progressão ou morte com o aumento da idade. Todos os outros factores de risco não foram significativos. O sistema de classificação prognóstico MSKCC não identificou diferenças significativas de sobrevivência (Figura 3).

a Tabela 1.Características básicas dos doentes no momento do diagnóstico.,

Table 2.Treatment parameters.

Table 3.Response parameters.

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

Figure 1.Kaplan-Meier plot. Progression-free survival from time of initial diagnosis of all evaluable patients.,

Discussão

o melhor de nosso conhecimento, esta é a maior coorte de relatórios de dados de PCNSL pacientes submetidos a altas doses de quimioterapia seguido de auto-SCT para a terapia de primeira linha. A eficácia notavelmente elevada desta abordagem reflecte-se numa taxa de resposta de 95% e em taxas médias de sobrevivência global de cerca de dez anos.

Figura 2.Enredo Kaplan-Meier. Sobrevivência global a partir do momento do diagnóstico inicial de todos os doentes.,

a Tabela 4.Análise de regressão de Cox para a sobrevivência livre de progressão e global.

semelhante ao índice de prognóstico internacional para o linfoma sistémico de alto grau,16 características específicas do doente, nomeadamente a idade e o estado de desempenho, têm demonstrado ser factores de prognóstico robustos no NCP nas últimas décadas.17-19 eles também são os fundamentos da pontuação prognóstica MSKCC.10 além disso, a pontuação do IELSG leva em conta as características específicas de disseminação do tumor., Seu desenvolvimento foi baseado em 105 pacientes completamente avaliáveis de vários centros.9 em Comparação com a nossa coorte, todos estes pacientes receberam vários tratamentos diferentes e, portanto, não são comparáveis com a população de pacientes analisados aqui, porque o nosso grupo representa um altamente selecionados população de pacientes deveria beneficiar de uma terapia agressiva, como altas doses de quimioterapia seguido de auto-SCT., Curiosamente, uma investigação recente em doentes idosos com PCNSL (n=174, idade ≥65 anos) identificou apenas a idade e o estado de desempenho como factores basais determinantes dos resultados, enquanto que a LDH sérica, o envolvimento de estruturas cerebrais profundas e a elevação da proteína do líquido cefalorraquidiano não tiveram impacto na sobrevivência.20 no entanto, é preciso considerar que há alguma sobreposição de pacientes com a coorte da pontuação prognóstica MSKCC foi desenvolvido a partir. Assim, a conclusão de que as características específicas do tumor não são preditivas para os doentes idosos em geral deve ser tomada com precaução.,

a Figura 3.Enredo Kaplan-Meier. Sobrevivência global de acordo com a pontuação prognóstica Memorial Sloan Kettering.

algumas evidências preliminares5–7 e a nossa presente análise sugerem que a quimioterapia de dose elevada seguida de auto-SCT em doentes elegíveis com PCNSL leva a elevadas taxas de resposta e de sobrevivência prolongada., Concedido, pode-se objetar que estes pacientes elegíveis constituem um subgrupo prognóstico favorável devido à idade relativamente jovem e bom desempenho clínico no diagnóstico, e isso pode levar a sobrestimar o efeito da quimioterapia de alta dose seguida de auto-SCT. Na verdade, foi a idade (um corte aos 65 anos) que influenciou principalmente se os pacientes foram colocados em linha para quimioterapia de alta dose seguida de auto-SCT em nossos estudos.,6,7 no entanto, a maioria dos pacientes nesta análise não foram categorizados no grupo de prognóstico MSKCC mais favorável como seria de esperar, mas sim no segundo (n=59). Além disso, embora a decisão de aplicar a terapia ou não é principalmente impulsionada por características específicas do paciente (por exemplo, idade e desempenho), fatores como o tempo de diagnóstico e políticas centrais precisam ser considerados também, porque eles podem potencialmente implicar um viés indicação., Por exemplo, o limiar de tratar idosos, mas de outra forma os pacientes aptos podem ter sido diferentes entre centros, ou o limiar pode ter sido reduzido ao longo do Tempo em geral. Todas estas questões podem ter um impacto no prognóstico de sobrevivência.

uma publicação recente de 31 pacientes não relatou discriminação de prognóstico pela pontuação MSKCC, que é semelhante aos nossos achados. No entanto, a pontuação do IELSG ainda distinguia entre o grupo de risco 2 e 3 Neste relatório anterior.,21

Rituximab é um agente padrão para o tratamento de linfomas sistémicos das células B, 22 mas no NCP, embora já em uso amplo, o valor de rituximab baseia-se principalmente em evidências de ensaios de linfomas sistémicos. Está agora a ser investigado em dois grandes estudos aleatorizados do PCNSL (NCT01011920, NTR2427). Na nossa análise, a adição de rituximab não parece ter impacto na sobrevivência global e livre de progressão., O estado de resposta (RC ou RP) após completar o tratamento de indução não parece influenciar grandemente a sobrevivência global; no entanto, em geral, qualquer estimativa da sobrevivência com base no estado de resposta deve ser considerada com precaução, uma vez que a resposta pode ser apenas um substituto para os doentes prognosticamente favoráveis.23 por causa disso, apenas fornecemos estimativas e não realizamos testes estatísticos. O nosso estudo tem três limitações., Em primeiro lugar, embora esta seja a maior coorte para investigar o prognóstico e o impacto dos fatores de risco em pacientes com PCNSL que foram submetidos a quimioterapia de alta dose seguida de auto-SCT, o número de pacientes ainda é relativamente pequeno, especialmente no que diz respeito à relação sugerida de eventos por variável testada no modelo multivariável., Em segundo lugar, a qualidade dos dados da nossa coorte é limitada devido à sua natureza retrospectiva e aos valores em falta associados, especialmente dados sobre a concentração de proteína do líquido cefalorraquidiano que estavam disponíveis em apenas 24 doentes; por isso, decidimos excluir este factor das análises e não podíamos atribuir os doentes a um grupo prognóstico do IELSG. Estima-se que a taxa de envolvimento meningeal concomitante detectada pelo exame citológico do líquido cefalorraquidiano seja de 16%, pelo que o linfoma leptomeningeal isolado representa apenas menos de 5% de todo o NCP.,24,25 a alta taxa de valores em falta em nossa coorte pode ser explicada pelo fato de que as abas espinais para obter concentração de proteína do líquido cefalorraquidiano ou envolvimento meningeal muitas vezes não são coletadas na prática clínica de rotina. Os doentes com NCP apresentam, inicialmente, frequentemente massas intracerebrais que consomem espaço com edema periocal e presumivelmente aumento da pressão intracraniana. Além disso, os achados positivos no LCR não têm consequências terapêuticas; portanto, em muitos centros, este procedimento invasivo só é realizado quando o envolvimento meningeal é suspeito., Assim, numa proporção substancial de doentes, a pontuação do IELSG não pode ser aplicada completamente. Certamente, esta falta de simplicidade é uma limitação dessa pontuação.

A terceira limitação é que não somos capazes de comunicar dados da população com intenção de tratar, o grupo não seleccionado de doentes considerados como visando a quimioterapia de dose elevada seguida de auto-TCT no momento do diagnóstico., Por conseguinte, a questão de saber se esta abordagem de tratamento elimina os factores de risco estabelecidos não pode ser respondida com o nosso conjunto de dados, porque precisaríamos de uma população de doentes não seleccionada para poder introduzir Termos de interacção adequados a uma análise muito mais complexa.em resumo, são necessários ensaios ou coortes prospectivos para obter uma melhor percepção das características específicas do linfoma e, provavelmente, também das características dos doentes que permitem a estratificação do risco, independentemente da Terapêutica Aplicada., O benefício da quimioterapia de dose elevada seguida de auto-TC em comparação com a radioterapia cerebral total está actualmente a ser investigado em ensaios aleatorizados (NCT00863460, NCT011920). Além disso, um ensaio multicêntrico aleatorizado para comparar a quimioterapia de alta dose seguida de abordagem auto-SCT com um regime intensivo convencional de poli-quimioterapia começará em 2013., Além de fornecer um maior nível de evidência da eficácia da quimioterapia de alta dose seguida de auto-SCT, estes ensaios randomizados também nos permitirá analisar modificadores de efeito de tratamento com base em características específicas do paciente ou tumor.

notas

  • financiamento apenas fontes internas
  • autor e divulgações informação sobre autoria, contribuições e financeiro & outras divulgações foram fornecidas pelos autores e estão disponíveis com a versão online deste artigo em: www.haematologica.org.,
  • recebeu 14 de agosto de 2012.
  • aceitou 3 de janeiro de 2013.