Na luz da evolução da paisagem de terapia adjuvante em melanoma e a falta de benefício de sobrevivência de CLND, torna-se importante explorar as possíveis consequências da omissão CLND, e se é possível estratificar positivo sentinela nó de pacientes, com base em informações obtidas a partir de biópsia de linfonodo sentinela . Verver et al., numa análise retrospectiva de nove centros do grupo do melanoma de EORTC, demonstrou-se que era possível uma estratificação adequada dos doentes com gânglios linfáticos de sentinela com base na ulceração e categoria de carga tumoral, sendo 1 mm o limiar para distinguir entre doentes de baixo/intermédio e de alto risco . Em particular, a identificação de doentes de baixo, médio e alto risco pode ajudar a seleccionar a terapêutica adjuvante na prática clínica.,
Para este fim, a eficácia terapêutica do tratamento adjuvante com IFN-α para o tratamento de pacientes com AJCC fase II–III melanoma cutâneo, tanto em termos de sobrevivência livre de doença e, em menor medida, OS já foi mostrada em dois eixos temáticos meta-análises ., Mais recentemente, um número de estudos que investigaram a terapia adjuvante com recém-introduzidos tratamentos, e por isso, desde 2011, a tratamento avançado ou metastático, o melanoma, tem sofrido uma espécie de revolução com a introdução, que também foi recentemente avaliado em um adjuvante definição de um número de ensaios clínicos randomizados (Tabela 2) .,
Vemurafenib
A fase III, internacional, duplo-cego, randomizado, placebo-controlado BRIM8 julgamento avaliado adjuvante vemurafenib monoterapia em melanoma . No total, 498 doentes com melanoma positivo para mutações em BRADV600 Estadio IIC–IIIA–IIIB ou Estadio IIIC, que tinham sido completamente ressecados, foram distribuídos aleatoriamente ao vemurafenib oral adjuvante duas vezes por dia ou ao placebo durante 52 semanas., O objectivo primário foi a sobrevivência sem doença, que foi avaliada separadamente em cada coorte. O seguimento mediano foi de 33, 5 meses em doentes com Fase IIIC e de 30, 8 meses nos doentes com Fase IIC–IIIA–IIIB. O ex-coorte, mediana de sobrevivência livre de doença foi de 23,1 meses (IC 95% 18.6–26.5) com vemurafenib e 15,4 meses (95% CI 11.1–35.9) com placebo (HR: 0.80, 95% IC 0,54–de 1,18; p = 0.26). Neste último grupo (doentes com doença de fase IIC-IIIA-IIIB), a sobrevivência mediana sem doença não foi atingida no grupo do vemurafenib em comparação com 36, 9 meses (IC 95% 21.,4–não estimável) no grupo placebo (HR: DE 0,54; IC 95% 0.37–0.78; p = 0.0010); no entanto, a significância estatística não foi atingido por causa do pré-especificadas hierárquica pré-requisito para o primário de sobrevivência livre de doença de análise. Além disso, a tendência particular da curva de sobrevivência livre de doença no grupo do vemurafenib, que mostra um aumento na incidência de recidiva após algum tempo de tratamento, sugere que os inibidores de BRAF por si só podem não ser suficientes para prevenir recidiva., Estes resultados sugerem que o vemurafenib adjuvante pode não ser considerado um regime de tratamento óptimo nesta população de doentes.
Dabrafenib + trametinib
No randomizados COMBI-ANÚNCIO ensaio de fase III, em pacientes com ressecado BRAFV600-mutante fase III melanoma (IIIA com depósitos de mais de 1 mm, IIIB–IIIC) foram atribuídos a 12 meses adjuvante dabrafenib + trametinib ou placebo . Num seguimento mediano de 2, 8 anos, a taxa estimada de sobrevivência sem recidiva (Fe) de 3 anos foi de 58% com a terapêutica combinada versus 39% com o grupo placebo (HR: 0, 47, 95% IC 0, 39-0.,58; p < 0, 001). As taxas de SO de 3 anos foram 86% e 77%, respectivamente (HR: 0.57, 95% IC 0.42–0.79; p = 0.0006), mas este nível de melhoria não cruzou os limites pré-especificados da análise interina para reivindicar significância estatística (com base num limiar pré-especificado de p = 0.000019). As taxas de sobrevivência livre de metástases distantes e de recidiva foram também mais elevadas com o dabrafenib + trametinib em comparação com o placebo.,na reunião da American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018, os pacientes incluídos no ensaio COMBI-AD foram re-encenados de acordo com o novo sistema AJCC 8th edition. O benefício do dabrafenib + trametinib foi observado em todos os subgrupos da 8. a edição do AJCC em doentes de melanoma de fase III ressecados de alto risco, mesmo que fosse menos evidente e não alcançasse significado estatístico para a fase IIIA.foi recentemente apresentada uma análise do biomarcador do ensaio COMBI-AD. MAPK pathway gene alterations did not correlate with outcomes, while immune gene-expression signatures (e.g.,, IFN-γ) foram fortemente prognósticos em ambos os braços. A elevada carga mutacional do tumor adicionou um valor prognóstico positivo à assinatura IFN-γ no braço placebo, enquanto no braço combinado, identificou doentes com EF mais longos independentemente da carga mutacional do tumor. Notavelmente, nesta análise, a taxa de recorrência loco-regional (sem envolvimento distante) com dabrafenib + trametinib foi de 32% em comparação com 43% com placebo. As taxas de recorrências somente à distância foram de 59% e 51%, respectivamente.
Ipilimumab
Eggermont et al., conduziu um ensaio de fase III para avaliar o adjuvante ipilimumab (10 mg/kg) em doentes com ressecção completa do melanoma de fase III. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente ao ipilimumab (n = 475) ou placebo (n = 476) durante até 3 anos ou até ocorrer recorrência da doença ou um nível inaceitável de efeitos tóxicos. Em uma mediana de acompanhamento de 5,3 anos, de 5 anos, a taxa de RFS (desfecho primário) foi de 40,8% com ipilimumab e de 30,3% com grupo placebo (HR: 0.76, IC 95% 0.64–de 0,89; p < 0.001). Aos 5 anos, as taxas de SO foram de 65, 4% e 54, 4%, respectivamente (HR: 0, 72; 95, 1% IC 0, 58–0.,88; p = 0,001), e as taxas de metástases distantes de sobrevida livre foram 48.3% e 38,9%, respectivamente (HR: 0.76, 95,8% DE CI 0.64–de 0,92; p = 0,002). Grau 3-4 eventos adversos foram relatados em 54.1% dos pacientes em ipilimumab grupo e 26.2% dos atribuídos ao placebo; grau 3-4 relacionadas ao sistema imunológico eventos adversos ocorreram em 41,6% das pacientes (fatal em cinco casos, 1.1%) sobre o ipilimumab grupo em relação a 2,7% dos que tomaram placebo., Os autores concluíram que o ipilimumab pode representar uma terapêutica adjuvante eficaz para o melanoma de fase III de alto risco, embora as elevadas taxas de acontecimentos adversos relacionados com o sistema imunitário com o ipilimumab possam representar uma preocupação.
Nivolumab
num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, de fase III, Weber et al. a eficácia do nivolumab foi avaliada em comparação com o ipilimumab, para a terapêutica adjuvante em doentes com melanoma avançado ressecado ., No total, 906 doentes submetidos a ressecção completa do melanoma de fase IIIB, IIIC ou IV foram afectados a nivolumab (3 mg/kg de 2 em 2 semanas) ou ipilimumab (10 mg/kg de 3 em 3 semanas para quatro doses e depois de 12 em 12 semanas), durante um período máximo de 1 ano. Na presença de recorrência, os doentes podem cruzar para o pembrolizumab se aleatorizados no braço placebo ou repetir o pembrolizumab (recorrência mais de 6 meses após o final do tratamento). No mínimo de seguimento de 18 meses, 12 meses, taxa de RFS superior com nivolumab do que com o ipilimumab (70.5% vs 60.8% ; HR: 0.65, 97.56% CI de 0,51–0.,83; p < 0, 001). Grau 3-4 relacionado com o tratamento e eventos adversos foram relatados em 14.4% dos pacientes em nivolumab e de 45,9% das pessoas a ipilimumab grupo, com uma menor taxa de descontinuação por eventos adversos com nivolumab (de 9,7% vs 42.6%). Estes dados mostraram que a terapêutica adjuvante com nivolumab entre os doentes submetidos a ressecção do melanoma de fase IIIB, IIIC ou IV pode resultar em EFS mais longos e numa menor taxa de acontecimentos adversos de grau 3-4 comparativamente com o ipilimumab adjuvante.,
Pembrolizumab
na reunião da Society for Melanoma Research (SMR) 2018, foram apresentados o valor prognóstico e preditivo do AJCC-8 no ensaio principal-054 do pembrolizumab . Notavelmente, a aplicação da classificação AJCC-8 permitiu identificar subgrupos com uma taxa de RF de 1 ano diferente (Fase IIIA : 92,6%; Fase IIID : 42,1%), pelo que a fase AJCC-8 parece ser um forte factor de prognóstico., No entanto, o benefício do pembrolizumab foi observado em todos os subgrupos do AJCC-8 em doentes com melanoma de fase III de risco elevado ressecados, sugerindo assim que o sub-Estadio não mantém qualquer importância preditiva quando a terapêutica adjuvante é administrada.
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