medicamente revisto por: Drugs.com. última atualização em 22 de julho de 2020.

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Visão Geral Clínica

uso

Nattokinase é promovido para uso como um agente fibrinolítico; no entanto, os ensaios clínicos estão actualmente sem suporte para esta utilização. Não há evidência substancial de que a nattokinase reduz a pressão arterial na hipertensão. A Nattokinase foi utilizada com pycnogenol para a prevenção da trombose venosa profunda (TVP) em voos de longo curso.,faltam estudos clínicos para orientar a dosagem segura e eficaz. Em alguns estudos foi utilizada a Nattokinase 100 mg (equivalente a 2.000 unidades de fibrina ) tomada até 3 vezes por dia.

contra-indicações

evite a nattokinase em doentes com acidente vascular cerebral isquémico, úlcera péptica e alterações da coagulação, bem como antes e depois da cirurgia.

gravidez/aleitamento

não existe informação sobre a segurança e eficácia na gravidez e no aleitamento.,interacções a Nattokinase Tem efeitos farmacológicos que podem aumentar o risco de hemorragia com anticoagulantes e antiplaquetários. Concentrações elevadas de vitamina K2 no natto podem reduzir a razão normalizada internacional (INR) com varfarina; isto também pode ocorrer com suplementos de nattokinase se a vitamina K2 não for removida durante o processo de produção.

reacções adversas

pequenos ensaios de curta duração avaliando o efeito da nattokinase não foram notificadas quaisquer reacções adversas., Há um risco teórico de hemorragia, baseado num caso de hemorragia cerebral aguda num paciente com história de acidente vascular cerebral isquémico. Foi notificada trombose após substituição da nattokinase pela varfarina num doente com uma válvula aórtica mecânica. Casos raros de anafilaxia de início tardio com natto foram atribuídos ao Poli (ácido gama-glutâmico), um produto do processo de fermentação que pode estar presente em suplementos nattokinase.

A Toxicologia

a Nattokinase foi não-autagénica no teste de Ames e num estudo de aberração cromossómica baseado em células em estudos de fabricante., A dose letal média (DL50) num estudo em roedores foi superior a 1.000 mg/kg.a Nattokinase é uma enzima fibrinolítica encontrada no natto, um alimento tradicional Japonês. É produzido por Bacillus subtilis (também chamado Bacillus natto ou Bacillus subtilis natto) durante o processo de fermentação que transforma soja cozida em natto. Enzimas fibrinolíticas similares são encontradas em outros alimentos fermentados tradicionais, incluindo chungkook-jang na Coreia, douchi na China, thua nao na Tailândia e tempeh na Indonésia.,1, 2 Tecnologia de fermentação é usado para fabricar suplementos nattokinase que são formulados em pós, comprimidos e cápsulas, sozinho ou com outros ingredientes.2, 3

história

a fermentação de soja é uma prática culinária tradicional asiática e africana comum. Natto é um alimento tradicional japonês que tem sido consumido por pelo menos 1.000 anos. É geralmente servido como café da manhã com arroz, torradas ou sushi; também está disponível como um sabor de sorvete. Tradicionalmente, tem sido usado para doenças cardíacas, para aliviar a fadiga, e como um agente antiberiberi., Na década de 1980, pesquisadores investigando substâncias alimentares para propriedades trombolíticas isolaram a enzima nattokinase do natto.1, 3, 4 O primeiro comercial de nattokinase produto foi comercializado no Japão em 1998.5 Apesar de ter sido vendido como um suplemento dietético em muitas partes do mundo, desde aquele tempo, em 2012, o ministério da Saúde do Canadá determinou que as preocupações de segurança, incluindo o potencial para o aumento do risco de sangramento, não tinham sido abordadas de forma adequada para permitir a comercialização de nattokinase.6 foi apresentado na União Europeia um pedido de aprovação da nattokinase como novo alimento.,Actualmente, a Nattokinase não tem um estatuto geralmente reconhecido como Seguro (GRAS) com a administração de alimentos e Medicamentos dos EUA.Natto tem um cheiro característico (possivelmente devido ao seu teor de pirazina), uma textura viscosa e um sabor forte e distinto, e tem sido descrito como um “queijo vegetal” devido à sua consistência. Embora o nome implique que é uma cinase, nattokinase é na verdade uma serina protease alcalina com uma sequência de aminoácidos semelhante à da subtilisina, que é usada em detergentes para roupa., Contém 275 aminoácidos e tem um peso molecular de 27,7 kDa.2 a enzima cataliza a clivagem de proteínas a polipeptídeos e tem elevada especificidade de substrato para a fibrina, com actividade fibrinolítica substancial num intervalo de pH de 6 a 12.2 a actividade proteolítica da nattokinase é medida em unidades de fibrina (FU).8 a 50 g de natto Provê 1.500 FU de nattokinase. A enzima pode suportar temperaturas até 50°C e congelação e descongelação repetidas, mas é inactiva em condições ácidas., Desenvolveram-se formulações microencapsuladas e revestidas de entérico para reduzir a degradação da nattokinase pelo ácido gástrico.2

B. subtilis também produz e segrega vitamina K2 (menaquinona-7), bacilopeptidase F (outra enzima fibrinolítica comercializada como suplemento dietético) e outras enzimas proteolíticas durante o processo de fermentação do natto.9, 10 Vitamina K2 pode ser removido dos suplementos de nattokinase no processo de fabricação. Foram descritos métodos para otimizar a produção da enzima, remover a vitamina K2 e eliminar o odor característico do natto dos produtos da nattokinase.,3, 4, 11, 12, 13, 14, 15um estudo de dose única avaliou a farmacocinética da nattokinase oral em 11 voluntários saudáveis.As concentrações séricas máximas foram atingidas em 13, 3 ± 2, 5 horas após uma dose de 2000 FU. Uma vez que a nattokinase foi detectada no soro com um doseamento imunoabsorvente enzimático utilizando um anticorpo policlonal que reage tanto com a nattokinase como com os metabolitos, não é claro se a nattokinase detectada neste estudo era biologicamente activa.,a acção fibrinolítica da nattokinase foi amplamente estudada em estudos in vitro. Ao contrário da estreptoquinase, a nattokinase não actua directamente sobre o plasminogénio. A enzima parece clivar o inibidor do activador do plasminogénio tipo 1, aumentando assim a actividade do activador do plasminogénio tecidular e promovendo a conversão do plasminogénio em plasmina, com um aumento resultante na lise do coágulo. A Nattokinase também actua directamente na trombina por lisamento da fibrina reticulada., A ação fibrinolítica da nattokinase é supostamente 4 vezes a da plasmina. Utilizando o sangue total humano exposto à nattokinase, foram também demonstradas diminuições dependentes da dose na agregação dos glóbulos vermelhos e na viscosidade do cisalhamento baixo.3, 4, 17, 18, 19a Nattokinase foi absorvida através do intestino do rato. A actividade fibrinolítica e trombolítica da nattokinase foi avaliada em experiências em animais que induziram lesões trombos e endoteliais nas artérias femorais e na artéria carótida comum em ratos., A suplementação dietética com a nattokinase suprimiu o espessamento intimal, modulou a lise de trombos murais e melhorou o fluxo sanguíneo arterial mais eficazmente do que a plasmina e a elastase. Em cães, a administração oral de nattokinase completamente dissolvida induziu coágulos nas veias principais das pernas no período de 5 horas após a administração, enquanto que os coágulos nos cães que receberam placebo não mostraram trombólise até 18 horas.Dois estudos avaliaram a nattokinase num modelo de trombose induzida por inflamação em ratos, utilizando injecções de carragenina., No primeiro estudo, a injecção de nattokinase na cauda do rato antes de a trombose diminuir o comprimento da trombose da cauda em aproximadamente 15%.No segundo estudo, a área de trombose foi reduzida pela administração de nattokinase após trombose.Estes estudos sugerem que a nattokinase afecta a formação e resolução de coágulos.ensaios clínicos limitados não produziram resultados definitivos relativamente à eficácia da nattokinase como fibrinolítica.,4, 26 Um ensaio avaliou o efeito da ingestão diária de nattokinase nos índices hematológicos de 12 voluntários japoneses saudáveis e encontrou actividade fibrinolítica aumentada. Registou-se um aumento gradual da actividade fibrinolítica da euglobulina, um aumento dos produtos de degradação da fibrina e um aumento do activador do plasminogénio tecidular. Os dados relativos a todas as matérias não foram publicados.Um ensaio aberto avaliou o efeito da administração de nattokinase durante 2 meses em voluntários saudáveis, bem como em doentes com factores de risco cardiovascular e em doentes em diálise., Observaram-se diminuições no fibrinogénio plasmático e nos factores VII e VIII de coagulação ao longo do Tempo dentro de cada grupo; contudo, não foi estabelecido qualquer efeito do grupo. A dimensão da amostra (N = 45) foi demasiado pequena para retirar conclusões firmes do estudo.Outro ensaio avaliou a acção preventiva da nattokinase em indivíduos em risco de TVP durante um longo voo de avião. A Nattokinase, numa dose não especificada combinada com pycnogenol, tomada 2 horas antes e 6 horas no voo, foi notificada como reduzindo os acontecimentos trombóticos, conforme determinado por ultra-sons do sistema venoso., As pontuações do Edema também foram reduzidas, possivelmente devido ao efeito diurético do pycnogenol. No entanto, não se podem retirar conclusões sobre a acção fibrinolítica da nattokinase deste estudo, uma vez que avaliou um produto contendo nattokinase e pycnogenol.Num estudo in vitro, a nattokinase inibiu a enzima de conversão da angiotensina (ECA) 4, 28

hipertensão

in vitro/animal estudos In vitro/h4>

enzima de conversão da angiotensina (ECA).A inibição da ECA parecia ser mediada por fragmentos do péptido da nattokinase e não estava relacionada com a actividade proteolítica da nattokinase intacta.,um estudo em ratos espontaneamente hipertensos avaliou o mecanismo de Acção antihipertensora dos fragmentos de nattokinase intacta e peptídeo da nattokinase.Embora tanto a enzima intacta como os fragmentos tenham reduzido a pressão arterial, apenas a nattokinase intacta reduziu os níveis plasmáticos de fibrinogénio. A nattokinase intacta não teve efeito no sistema renina-angiotensina. Os fragmentos do péptido da nattokinase reduziram a angiotensina II plasmática, mas não tiveram efeito na actividade da renina ou da ECA., Os autores propõem que a atividade fibrinolítica da nattokinase intacta reduz a pressão arterial reduzindo a viscosidade sanguínea; no entanto, o mecanismo dos fragmentos do peptídeo da nattokinase não é claro. Num segundo estudo, o natto pó que continha ácido gama-aminobutírico e nattokinase reduziu a pressão arterial em ratos espontaneamente hipertensos, mas não em ratos com pressão arterial normal.O Captopril reduziu a pressão arterial mais significativamente do que o natto pó.,

dados Clínicos

Um duplo-cego, estudo clínico randomizado desenhado para avaliar a hipotensão efeito de nattokinase (N = 86) encontraram reduções na pressão arterial sistólica e diastólica em 8 semanas, mas não em 4 semanas, diários nattokinase administração. O estudo envolveu doentes com pré-hipertensão ou hipertensão ligeira com uma pressão arterial média de aproximadamente 145/95 mm Hg no início. Foram obtidos resultados contraditórios para os valores da renina plasmática.,Um estudo cruzado de dupla ocultação comparou os efeitos da nattokinase e da bacillopeptidase F na pressão arterial em 20 doentes com as chamadas doenças de “estilo de vida”, incluindo hipertensão, hiperlipidemia e diabetes tipo 2.O estudo relatou que a pressão arterial diminuiu após o tratamento com bacillopeptidase F, mas não após o tratamento com nattokinase. A importância clínica destes resultados não é clara, uma vez que os doentes não eram hipertensos no início do tratamento., Não foi encontrado efeito hipotensor num estudo de avaliação do efeito fibrinolítico da nattokinase27 ou noutro estudo de avaliação do efeito no perfil lipídico.Num estudo in vitro, a nattokinase degradou as fibrilhas amilóides, sugerindo um papel potencial no tratamento de doenças relacionadas com a amilóide, tais como a doença de Alzheimer.Num estudo realizado no rato, a nattokinase aumentou a expressão do gene para ADAM10, uma proteína que reduz os efeitos da proteína precursora amilóide.,Em teoria, o aumento da actividade ADAM10 pode ter um papel futuro na gestão da doença de Alzheimer.os estudos Ex vivo sugerem que a nattokinase pode ter actividade antiagregante plaquetária. Num estudo com plaquetas no coelho, a Nattokinase inibiu a agregação plaquetária induzida pelo colagénio e trombina.A Nattokinase parecia inibir a produção de tromboxano A2 através de plaquetas activadas. Num outro estudo, a nattokinase aumentou o monofosfato de adenosina Cíclico dentro das plaquetas no rato, o que inibe a agregação plaquetária.,Nas plaquetas humanas, a nattokinase pareceu inibir a mobilização das reservas de cálcio nas plaquetas em resposta à activação plaquetária pela trombina.

dislipidemia

Num estudo de avaliação do efeito fibrinolítico da nattokinase, não foi encontrado qualquer efeito no perfil lipídico.,Num estudo de comparação cruzada com bacillopeptidase F, 4 semanas de tratamento com nattokinase não tiveram efeito no perfil lipídico.10

Vitreólise

numa experiência realizada em coelhos, a nattokinase intravítrea induziu descolamento vítreo posterior através da hidrólise de fibras de colagénio; contudo, faltam estudos em aplicações clínicas em seres humanos como alternativa à cirurgia.Não existem estudos clínicos de dose

para orientar a dosagem segura e eficaz. Em alguns estudos, foi utilizada a Nattokinase 100 mg (equivalente a 2.000 FU) tomada até 3 vezes por dia.,17, 27, 32

gravidez / aleitamento

falta informação relativa à segurança e eficácia na gravidez e no aleitamento.interacções

interacções

a actividade antitrombótica, fibrinolítica e antiplaquetária observada com a nattokinase em estudos in vitro e em animais suscita preocupações de que possa aumentar o risco de hemorragia quando administrada com anticoagulantes e antiplaquetários.20, 25, 37 num estudo não publicado, 12 doentes hospitalizados por acidente vascular cerebral isquémico tratados com heparina e aspirina em dose baixa ou clopidogrel receberam também 6 000 FU/dia de nattokinase durante 7 dias.,A co-administração da nattokinase aumentou alegadamente o tempo de hemorragia e o tempo de coagulação e diminuiu o tempo de protrombina, o tempo de tromboplastina e os níveis de D-dímero. Foram notificadas três reacções adversas temporárias não especificadas. Em outro estudo não publicado, nattokinase 1.700 FU por dia foi administrado a 30 doentes tratados com varfarina durante 26 semanas.7, 8 co-administração da nattokinase supostamente estabilizada INRs, mas os detalhes foram insuficientes para avaliação.os doentes tratados com varfarina devem evitar consumir natto porque pode diminuir o INR.,9, 39 aumentos substanciais e sustentados da vitamina K2 sérica são atribuídos a concentrações elevadas da vitamina no natto e à longa semi-vida da vitamina K2. Além disso, a ingestão de B. subtilis pode continuar a produzir vitamina K2 no intestino até uma semana após o consumo de natto. Lavar e ferver natto antes de comer pode prevenir aumentos sustentados nas concentrações séricas de vitamina K2, bem como reduzir a recuperação de B. subtilis das fezes.A vitamina K2 é removida de alguns suplementos de nattokinase para eliminar esta preocupação.,reacções adversas

ensaios clínicos avaliando o efeito da nattokinase que não reportam reacções adversas envolveu um pequeno número de doentes até 7 meses.6, 10, 17, 27, 28, 32, 39 num ensaio de 4 semanas, a nattokinase não teve efeito substancial nos testes laboratoriais das funções hematológica, renal e hepática. Pequenos aumentos no hematócrito, no número de plaquetas e na colinesterase sérica permaneceram dentro dos limites normais.O potencial para aumento do risco hemorrágico com a nattokinase não foi claramente fundamentado., Um relatório de caso descreveu hemorragia cerebelar aguda numa mulher de 52 anos com história de acidente vascular cerebral isquémico. Embora o doente estivesse a tomar aspirina diária e iniciasse a nattokinase a 400 mg por dia, a causalidade não pode ser estabelecida devido à sua história.No entanto, devido ao risco teórico de hemorragia, a nattokinase não deve ser tomada por doentes com acidente vascular cerebral isquémico, úlcera péptica ou alterações da coagulação; por doentes submetidos a terapêutica anticoagulante concomitante; ou antes ou após cirurgia., Dado que a vitamina K2 no natto pode compensar o risco potencial de hemorragia, a Health Canada levantou a preocupação de que a remoção da vitamina K2 dos suplementos de nattokinase poderia teoricamente aumentar o risco de hemorragia.Os dados de segurança actuais para os suplementos de nattokinase não abordam esta preocupação.

um relatório de caso ilustra o potencial dano de substituir um anticoagulante por nattokinase. Um doente com uma válvula aórtica mecânica desenvolveu trombose que requereu substituição da válvula aproximadamente um ano após ter substituído a nattokinase 100 mg / dia pela varfarina.,Natto pode raramente causar anafilaxia de início tardio, com o início dos sintomas ocorrendo 4 a 15 horas após a ingestão.43, 44 testes cutâneos implicou poli (ácido gama-glutâmico), um produto do processo de fermentação, como a causa. Embora o teor de poli (ácido gama-glutâmico) possa ser reduzido no processo de fabrico, os doentes com antecedentes de reacções de hipersensibilidade ao natto devem evitar suplementos de nattokinase.,15

Toxicologia

Uma formulação de nattokinase é relatado pelo fabricante para ser nonmutagenic no teste de Ames com 5 cepas de bactérias, bem como em uma célula-base de aberração cromossômica estudo realizado na CHL/UI células.Foi não tóxico em estudos em roedores que administraram doses até 1.000 mg/kg/dia durante 90 dias. A DL50 num estudo em roedores foi superior a 20. 000 FU / kg (mais de 1.000 mg/kg).

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