> Magnésio para o Tratamento Agudo do Avc Lacunar Síndromes

a Maioria dos ensaios clínicos para o acidente vascular cerebral aguda ou foram agrupados avc lacunar síndromes lado de síndromes corticais ou mesmo excluídos. A eficácia intravenosa de magnésio no acidente vascular cerebral (imagens) clínico trial1 incluiu todas as síndromes de acidente vascular cerebral, mas incorporou no protocolo uma análise pré-planeada de subgrupo de acidente vascular cerebral cortical versus não cortical., Os resultados finais das imagens mostraram que o tratamento aleatorizado com MgSO4 não reduziu a taxa global de resultados (ponto final primário) em comparação com o placebo.1

a análise de interacção planeada revelou um benefício significativo no subgrupo predefinido de doentes com acidente vascular cerebral não cortical. Este foi um efeito benéfico inesperado, mas biologicamente plausível, do MgSO4. Mg, em comparação com vários outros neuroprotectantes putativos, tinha sido anteriormente demonstrado conferir protecção da matéria branca.,2 análise Post hoc de IMAGENS, dados indicam que o efeito em subcortical avc foi maior em pacientes com lacunar síndrome clínica (LACS) (odds ratio de 0,70; IC 95%, de 0,53 a 0,92) e confirmou uma interação significativa entre tratamento e LACS (P=0,005).As imagens também relataram uma interacção significativa entre o efeito do tratamento e a pressão arterial arterial média basal (MABP) (P=0, 02), com benefício em doentes com um MABP superior à mediana numa análise pós-hoc. Como se sabe que Mg diminui a pressão arterial, o efeito de Mg sobre o LACS pode ser mediado alternativamente pela redução da pressão arterial aguda.,

nesta análise adicional, visamos confirmar ou refutar os achados inesperados mas biologicamente plausíveis das imagens. Em particular, investigámos se a interacção entre o tratamento com Mg e LACS está relacionada com factores de confusão que podem ter gerado o benefício aparente em doentes com LACS. Examinamos as estatísticas descritivas, o efeito do tratamento Mg no resultado, e potenciais interações dentro do subgrupo de pacientes com LACS.,

Subjects and Methods

IMAGES was an academically organized and sponsored, randomized, multicenter, international trial of acute stroke treatment with MgSO4. Durou 6 anos a partir de 1997 e foi aprovado pelos Comitês de ética de pesquisa das instituições participantes. De>100 centros, imagens randomizadas 2589 doentes, e o conjunto de dados de eficácia incluiu 2386 doentes. O tratamento começou nas 12 horas seguintes ao início do acidente vascular cerebral e foi continuado durante 24 horas., Resultado Global foi avaliado em dia 90±7 por uma combinação do Índice de Barthel (IB)3 e de Rankin modificada Pontuação (mRS),4 com resultado favorável definido como BI >90 ou mRS <2.o acidente vascular cerebral foi categorizado em subtipos com base nos sinais neurológicos colhidos no início. Investigadores documentaram a presença de déficits motores para cada rosto, braço e perna; disfasia; hemianopia; sinais de tronco cerebral; desatenção/negligência; e perda de hemisensória., O protocolo não requereu confirmação prévia do diagnóstico clínico por imagiologia, o que foi permitido até o dia 7. Os acidentes vasculares cerebrais hemorrágicos conhecidos só foram excluídos quando os estudos de imagiologia demonstraram isso antes da aleatorização. O método utilizado para a classificação LACS no teste de imagens foi escolhido para ser simples, mas robusto. Todos os doentes com fraqueza nos braços e pernas, mas sem Características corticais (desatenção sensorial ou disfasia), hemianopia, ataxia ou características do tronco cerebral, foram considerados como tendo tido um AVC lacunar. Presume-se que os doentes com monoparesia tenham uma síndrome cortical.,1 este método permite a inclusão de apenas 2 das síndromes lacunares clássicas (acidente vascular cerebral motor puro e acidente vascular cerebral sensorimotor) e não corresponde estritamente ao sistema de classificação do acidente vascular cerebral Comunitário de Oxfordshire.as pontuações convencionais de gravidade do acidente vascular cerebral não foram avaliadas nas imagens. IMAGES stroke scale (ISS) was generated from the baseline neurological signs.6 ISS variam de 0 a 16; para o subconjunto da síndrome do acidente vascular cerebral lacunar, a pontuação mediana foi de 5 (intervalo 3 a 9, intervalo interquartil de 4 a 5).,

análise estatística

a interacção entre as variáveis de base e o tratamento com Mg no resultado global foi testada após ajustamento para variáveis de estratificação (grupo etário, lado dos sintomas, tempo desde o início até à aleatorização e tipo de acidente vascular cerebral) nos dados de eficácia das imagens com o uso de um modelo de regressão logística bivariada. A eficácia da Mg no resultado global (ajustada para variáveis de estratificação) foi avaliada separadamente para cada subgrupo de variáveis basais que tinham um valor de probabilidade de interacção <0, 1., Testamos se a interação entre o tratamento com Mg e LACS identificada na análise post hoc das imagens originais artigo 1 permaneceu estatisticamente significante após um ajuste adicional para o sexo, ISS, e variáveis que mostraram uma interação significativa com o tratamento.

a análise restante foi realizada apenas no subgrupo LACS. Os factores basais foram descritos para cada grupo de tratamento para confirmar que a aleatorização atingiu um bom equilíbrio para a combinação de casos. Os resultados BI e mRS aos 3 meses foram tabulados por grupo de tratamento., No subconjunto do LACS, após ajuste para variáveis de estratificação, identificamos interações entre variáveis basais e tratamento no resultado global que foram significativas em P<0.1. Os doentes com LACS foram estratificados por variáveis que mostraram interacção com o tratamento e os efeitos do tratamento foram apresentados dentro de cada estrato.,

Resultados

Eficácia conjunto de dados (n=2386)

além de uma interação de Mg tratamento com LACS na previsão de resultados globais, houve uma interação entre a Mg de tratamento e de cada idade, a linha de base diastólica BP (PAD), de linha de base MABP (todos os estratificada pela mediana de 71 anos, 83 mm Hg, e 108 mm Hg, respectivamente), e história de doença isquêmica do coração (Figura 1). No entanto, um efeito positivo estatisticamente significativo do tratamento foi identificado apenas em doentes mais jovens (P=0, 02; Figura 1)., Outra linha de base variáveis (sexo, ISS pontuação, a linha de base sistólica BP, a pressão de pulso, predominante lado da fraqueza, do tempo do curso para infusão, história de hipertensão, acidente vascular cerebral anterior, anterior, ataque isquêmico transitório, a fibrilação atrial, doença cardíaca valvular, diabetes mellitus, tabagismo no ano passado, hiperlipidemia, média e artéria cerebral perforator do miocárdio confirmado em imagens do cérebro) não apresentaram nenhuma interação com o tratamento.

Após o ajuste para as variáveis de estratificação, houve uma interação significativa entre Mg e LACS para todas as medidas de resultado além do de mortalidade (Tabela 1)., Após a adição do sexo, Pontuação da ISS, e as variáveis que tiveram uma interacção com o tratamento com Mg identificadas na Figura 1, a interacção entre Mg e LACS manteve-se significativa (Tabela 1).

subgrupo LACS (n=765)

houve 765 (32, 1%) doentes com LACS no conjunto de dados de eficácia. O grupo de Mg (n=383) incluiu 31 (8, 1%) doentes com hemorragia primária, e o grupo placebo (n=382) incluiu 37 (9, 7%) doentes com hemorragia primária., A hemorragia primária incluiu casos de hemorragia intracerebral primária, hemorragia subaracnóide e hemorragia subdural confirmada por imagiologia. A combinação de casos foi semelhante entre os grupos de tratamento (Tabela 2), Embora tenha havido uma tendência para uma idade mais baixa e a pressão arterial sistólica e taxas de diabetes mais elevadas no grupo de tratamento com Mg.

Figura 2 apresenta a distribuição das medidas de resultado por grupos de tratamento e os ORs ajustados para as medidas de resultado dicotómico., Houve um efeito benéfico do tratamento de Mg sobre BI <95, mRS> 1, e resultado global. Houve uma tendência não significativa para um efeito benéfico de Mg sobre BI <60. Não houve efeito significativo na taxa de mortalidade. Quando a distribuição total da mRS em 3 meses foi analisada com o Cochran-Mantel-Haenszel teste (P=0.0052 univariada e P=0.0223 após correção para variáveis de estratificação e ISS), Mg ainda teve um positivo efeito do tratamento. O proporcional ajustado ou foi de 0, 72 (IC 95%, 0, 56 a 0, 93).,

No subgrupo de pacientes com LACS, as interações foram identificadas entre Mg e idade (P=0,09) e linha de base da PAD (P=0,03) para a previsão de resultados globais. Para a estratificação foram utilizados valores medianos para a idade (70 anos) e para a DBP (86 mm Hg). Após ajuste para variáveis de estratificação, o Mg foi eficaz em doentes com idade média ou mais jovens (ou 0.,57; IC de 95%, 0, 39 a 0, 83) e em doentes com um PD inicial superior à mediana (ou 0, 52; IC de 95%, 0, 35 a 0, 76). Quando estas 2 interacções foram incluídas nos modelos de regressão logística, O Mg teve tendência a melhorar todas as medidas de resultado, mas o efeito não foi estatisticamente significativo. As IC para as RUP eram amplas e sobrepuseram substancialmente o efeito de tratamento da IC de Mg ajustado apenas para variáveis de estratificação (Figura 2)., Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento na taxa de acontecimentos adversos graves notificados durante as primeiras 48 horas após a entrada no ensaio (tabela suplementar I, disponível em linha em http://stroke.ahajournals.org).

Discussão

A conclusão principal de nossas análises é a de que, mesmo após o ajuste para a linha de base de fatores como sexo, curso de gravidade, e as variáveis que mostraram uma independentes interação com Mg tratamento ou que foram utilizados para a estratificação, Mg tratamento melhorou as chances de um bom resultado funcional em pacientes com LACS., Isto indica que o efeito evidente na análise de subgrupo de imagens não foi devido a um efeito confundente de outros fatores de pré-pandemia e fornece suporte para a possibilidade de que o tratamento com Mg melhora o resultado no LACS. Os doentes com acidente vascular cerebral mais jovens, com MABP ou DBP mais elevados e sem antecedentes de doença cardíaca isquémica beneficiaram especialmente do tratamento com Mg.os grupos de tratamento no subgrupo LACS foram bem equilibrados., O efeito do tratamento observado na LACS foi consistente para ambas as medidas funcionais de desfecho, BI e mRS, mas foi ausente para mortalidade; no entanto, isso é esperado, porque a mortalidade precoce é rara em doentes com LACS, e nem o principal ensaio de imagens nem o subgrupo tiveram poder adequado para detectar um efeito na mortalidade. Claramente, a selecção de uma medida adequada para um ensaio de AVC lacunar será importante e pode não ser necessariamente a mesma que a utilizada para uma população não seleccionada. Pode ser desejável explorar o potencial de utilização de novos pontos finais específicos para os doentes.,7

Após ajuste adicional para as interacções Mg-idade e Mg-DBP, o efeito de Mg teve apenas uma tendência para o benefício no subgrupo do LACS, mas os CIs foram largos. No conjunto de dados maior de todos os doentes com acidente vascular cerebral, em que o poder estatístico era maior, a interacção entre Mg e LACS manteve-se significativa, mesmo após um ajuste adicional para as interacções entre Mg e idade, DBP, MABP e ausência de história de doença cardíaca isquémica.,

um benefício da Mg no enfarte agudo da matéria branca é biologicamente plausível2; no entanto, a maioria dos estudos com modelos animais suportam o efeito da Mg nos corpos celulares neuronais. A tolerância da matéria branca a isquemia pode ser maior do que para a matéria cinzenta, de modo que a janela de tempo para sua proteção pode ser mais longa. A avaliação dos resultados em modelos animais de acidente vascular cerebral é predominantemente baseada no volume da lesão histológica, que é em grande parte determinada por enfarte cortical (e por extensão, assume-se que envolve corpos celulares neuronais)., A matéria branca constitui uma proporção menor do cérebro de roedores, e as técnicas de medição quantitativa para lesão axonal são menos claramente estabelecidas, de modo que a avaliação dos efeitos terapêuticos sobre a matéria branca tem sido difícil. Uma vez que a maioria dos outros possíveis agentes neuroprotectantes actuam em receptores ou alvos intracelulares que estão predominantemente ou exclusivamente presentes nos neurónios, o volume de lesão cortical é um marcador de efeito relevante, e a exclusão de AVC lacunares de ensaios clínicos “prova de princípio” é um mecanismo lógico para enriquecer a população de ensaio.,Embora devamos permanecer cautelosos até que nossos achados possam ser confirmados de forma independente em um estudo prospectivo, randomizado, este estudo sugere que os pacientes com AVC lacunar podem representar uma população alvo relevante e prática para agentes com atividade biológica na matéria branca.

a fisiopatologia das síndromes lacunares é mal compreendida, mas a flutuação no estado clínico ao longo do tempo é uma observação comum que pode ser a base para um efeito benéfico não estando relacionada com o tempo entre o acidente vascular cerebral e a perfusão., Isto levanta novamente a possibilidade de um mecanismo vasoativo, além de, ou em vez de, um neuroprotectante. Independentemente do mecanismo, os dados das imagens não indicam qualquer justificação para a exclusão de pacientes com apresentação tardia de um ensaio futuro, pelo menos até 12 horas. Não é claro se o efeito do tratamento de Mg é mediado através da redução da pressão arterial ou se o efeito da pressão arterial é simplesmente 1 das manifestações do tratamento com Mg. A interacção entre a tensão arterial inicial e o tratamento esteve presente tanto na população de eficácia como no subgrupo do LACS.,

embora os grupos ISS tenham mostrado uma relação clara com o resultado para toda a população de imagens, a ISS tem um poder discriminatório limitado dentro do subgrupo LACS: estes doentes tinham na sua maioria escores ISS de 5 ou abaixo (quartil superior). A interacção entre o tratamento com ISS e Mg não foi identificada nem no conjunto de dados de eficácia nem no subgrupo lacunar. Devido ao pequeno número de doentes no grupo lacunar e também ao prognóstico favorável dos doentes tratados com placebo devido a uma história natural mais benigna, a nossa incapacidade de demonstrar qualquer interacção entre o tratamento com Mg e ISS pode não ser fiável., Nossa análise é exploratória por natureza e não tem poder para fornecer resultados definitivos.

identificação da população Lacunar

o termo “lacune” refere-se aos achados patoanatómicos na autópsia.9 A tomografia computadorizada (CT)/ressonância magnética equivalente a um lacune é um pequeno, colocado profundamente o enfarte (SDI) e assume que a imagem da área de infarto dentro de um território de um único, perfurantes da artéria e apresenta-se como pequenas circular ou oval alterações aproximadamente <1,5 cm de diâmetro.,9 doentes com acidente vascular cerebral lacunar apresentam, na sua maioria, 5 síndromes de acidente vascular cerebral distintas, descritas colectivamente como síndromes de lacunar clássicas. As síndromes lacunares clássicas incluem (1) acidente vascular cerebral motor puro, (2) acidente vascular cerebral sensorimotor, (3) acidente vascular cerebral sensorial puro, (4) disartria–síndrome da mão desajeitada, e (5) hemiparesia atáxica. O acidente vascular cerebral Lacunar pode, portanto, ser definido como uma síndrome lacunar combinada com uma IDS na imagem ou com imagens que sejam consistentes com uma IDs (ou seja, isto pode incluir uma tomografia computadorizada normal). O método utilizado para a classificação LACS no ensaio IMAGES incluiu apenas o curso motor puro e o curso sensorimotor.,1 imagens necessitaram de um único estudo de imagiologia cerebral nos 7 dias seguintes ao acidente vascular cerebral.

nas imagens, uma classificação LACS foi razoavelmente específica para o enfarte do perfurador arterial cerebral médio na população de eficácia (70%), mas teve uma sensibilidade fraca (43%).A imagem foi consistente com LACS em 452 indivíduos (59%): 186 perforatores arteriais cerebrais médios (onde a lesão principal foi consistente com um AVC agudo), 38 atrofias apenas e 228 exames normais., Na análise de sensibilidade, nos pacientes com diagnóstico que correspondia à definição de enfartes lacunares clássicos, os resultados foram inteiramente consistentes com os da análise principal. Em particular, OU estimativa para o resultado global foi semelhante ao da amostra principal, e a CI inteiramente coberto o intervalo de CI na análise original (OU 0,75; IC 95%, 0,52 a 1.07, ajustado por variáveis de estratificação; e OU DE 0,90, 95% CI, de 0,48 para 1,70 no modelo completo). Sem surpresa, como o tamanho da amostra foi substancialmente reduzido, os resultados deixaram de ser significativos.,

a selecção adicional de doentes com acidente vascular cerebral isquémico do subgrupo LACS foi feita na análise de sensibilidade apenas porque a maioria dos exames foram realizados após aleatorização. Isto pode ter distorcido a avaliação do efeito do tratamento se o tratamento com Mg causou a transformação de AVC maiores para lacunar. Adicionalmente, os enfartes anatomicamente plausíveis em tomografias tardias podem não ser causais, porque a tomografia computadorizada não pode discriminar de forma fiável entre lesões agudas e lesões estabelecidas.,

Na Cooperativa Europeia acidente vascular cerebral Aguda Estudo de avaliação do tecido do tipo de ativador de plasminogênio tratamento administrado dentro 4.2±1 horas de início do traçado, o valor preditivo, a sensibilidade, a especificidade e o rigor da apresentação clínica do avc lacunar com motor puro acidente vascular cerebral ou sensório-motora curso era pobre quando comparado com o padrão do CT de avaliação em 7 dias.Do mesmo modo, as aparências basais de leucoaraiose e IDE anteriores tiveram pouco valor. Os primeiros sinais de TC também foram variáveis insensíveis., A ausência de sinais iniciais de TC combinados com uma apresentação de acidente vascular cerebral motor puro/acidente vascular cerebral sensorimotor correspondeu ao enfarte do lacunar em 26% dos doentes com placebo e 33% dos doentes activadores de plasminogénio do tipo tecidular recombinante.O estudo concluiu que, no contexto agudo do tratamento com trombólise, os enfartes lacunar não eram reconhecíveis por razões clínicas e precoces da TC, quer isoladamente quer em combinação.A imagiologia ponderada por difusão é o método de imagiologia mais sensível e específico para a detecção de lesões isquémicas subcorticais durante a fase aguda do acidente vascular cerebral.,12 a imagem ponderada pela difusão, em conjunto com o mapa do coeficiente de difusão aparente, pode diferenciar entre lesões agudas e não agudas. No entanto, a imagem ponderada por difusão foi o método de imagem aguda de rotina em apenas muito poucos centros em todo o mundo durante o período de recrutamento de imagens.os futuros ensaios clínicos devem incentivar a utilização de imagens de difusão de base para clarificar as modalidades de diagnóstico específicas que podem beneficiar o tratamento com Mg., Até que o diagnóstico preciso universal seja possível, um método simples, confiável e clínico de seleção de LACS é justificado por causa da disponibilidade de Dados, avaliação clínica antes da aleatorização, e a baixa precisão da avaliação CT precoce. Neste grupo, o benefício do tratamento com Mg no resultado continua a ser uma possibilidade.

Em conclusão, esta análise adicional dos dados das imagens sugere que a interacção positiva entre Mg e LACS não pode ser atribuída a questões confusas de gravidade, tempo para o tratamento, tensão arterial ou outros factores basais., Um ensaio de tratamento com Mg de LACS agudos é justificado e necessário para confirmar estes resultados.

notas