houve um aumento na prevalência de diabetes mellitus nos últimos 40 anos, tanto nos EUA como em todo o mundo. A prevalência mundial da diabetes em 2000 foi de aproximadamente 2,8% e estima-se que aumente para 4,4% em 2030. Isto traduz-se num aumento previsto da diabetes de 171 milhões em 2000 para mais de 350 milhões em 2030. 1 a epidemia de diabetes continuará a aumentar, uma vez que há uma prevalência crescente de obesidade em crianças, que predispõe à diabetes.,2 Existe evidência considerável de um aumento da prevalência de hipertensão em diabéticos.3 num grande estudo prospectivo de coorte que incluiu 12 550 adultos, o desenvolvimento da diabetes tipo 2 foi quase 2, 5 vezes mais provável em pessoas com hipertensão do que nos seus homólogos normotensos.3,4 da mesma forma, as evidências apontam para o aumento da prevalência da hipertensão em diabéticos.3,5 além disso, cada entidade patofisiológica serve para exacerbar a outra.Tanto a hipertensão como a diabetes predispõem ao desenvolvimento de doença cardiovascular (DCV) e de doença renal.,7, 8 indivíduos com diabetes apresentam cerca de 60% de risco aumentado de mortalidade precoce.8, 9 o risco relativo de morte ajustado pela idade devido a acontecimentos cardiovasculares em pessoas com diabetes tipo 2 é três vezes superior ao da população em geral. A presença de hipertensão em doentes diabéticos aumenta substancialmente os riscos de doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, nefropatia e retinopatia.5,10,11 na verdade, quando a hipertensão coexiste com a diabetes, o risco de DCV é aumentado em 75%, O que contribui ainda mais para a morbilidade e mortalidade globais de uma população já de alto risco.,Geralmente, a hipertensão nos diabéticos tipo 2 agrupa-se com outros factores de risco de DCV, tais como microalbuminúria, obesidade central, resistência à insulina, dislipidemia, hipercoagulação, aumento da inflamação e hipertrofia ventricular esquerda.Este factor de risco de agrupamento em doentes diabéticos resulta, em última análise, no desenvolvimento de DCV, que é a principal causa de mortalidade prematura em doentes com diabetes tipo 2.,os estudos epidemiológicos da patofisiologia da hipertensão no doente diabético revelam a co-existência de hipertensão e diabetes e apontam possivelmente para um factor genético e ambiental comum que promova a diabetes e a hipertensão. Da mesma forma, o agrupamento de hipertensão, resistência à insulina ou diabetes tipo 2 frank, hiperlipidemia e obesidade central foram documentados em várias populações.,A resistência à insulina, o aumento da inflamação dos tecidos e a produção de espécies reactivas de oxigénio (ROS), resultando na disfunção endotelial, aumento do sistema renina – angiotensina-aldosterona nos tecidos (RAAS) e aumento da actividade do sistema nervoso simpático (SNS), têm sido todos implicados nesta fisiopatologia complexa da diabetes e da hipertensão.

Diabetes, resistência à insulina e hipertensão – um processo complexo inter-relacionado e o papel Crucial de RAAS

estima-se que cerca de 25-47% das pessoas com hipertensão têm resistência à insulina ou tolerância diminuída à glucose.,Com a resistência à insulina existem alterações nas respostas biológicas e fisiológicas dos tecidos à insulina. A relação da resistência à insulina, diabetes e hipertensão é complexa e inter-relacionada. Os doentes não tratados com hipertensão essencial têm níveis de insulina pós – prandial e em jejum mais elevados do que as pessoas normotensivas comparadas com a idade e o sexo, independentemente da massa corporal; existe uma correlação directa entre os níveis de insulina plasmática e a pressão Arterial (BP).É interessante notar que a relação entre hiperinsulinemia e hipertensão não é observada na hipertensão secundária.,Isto indica que a resistência à insulina e a hiperinsulinemia não são consequências da hipertensão, mas sim uma predisposição genética que actua como um solo fértil para ambas as doenças. Esta noção é apoiada pela observação de que existe um metabolismo anormal da glucose na descendência de pais hipertensos.Assim, há uma forte associação entre hipertensão, diabetes e resistência à insulina. Existe também uma forte associação entre a regulação das CRAS, a hipertensão e a diabetes.,17-19 esta regulação dos RAAS resulta numa geração melhorada de ROS e pode explicar a diminuição da utilização da glucose, bem como a hipertensão associada à resistência à insulina e à diabetes tipo 2.20 tem sido proposto que o aumento autócrina/parácrina atividade de angiotensina II (ANG II) resulta em diminuição da ação da insulina e insulina, fator de crescimento-1 (IGF-1) sinalização através da PI3K/Akt caminho, resultando na inibição dos mecanismos envolvidos na vasodilatador e glicose propriedades de transporte da insulina e do IGF-121,20 (ver Figura 1 e 2)., A insulina activa o sistema PI3K / Akt no músculo esquelético, adipose e tecidos do miocárdio e inicia a translocação do receptor da glucose GLUT4 para a membrana celular. O ANG II não regulamentado actua através do seu receptor (AT1R) e resulta na formação de ROS e na activação de proteínas G de baixo peso molecular, como Rho A.,A activação destas pequenas proteínas G e o consequente aumento da geração de ROS inibe as acções de insulina/IGF-1 mediadas através da sinalização PI3K/Akt, incluindo a activação da actividade da óxido nítrico endotelial (NO) sintetase (eNOS), activação da bomba na+ e dessensibilização da cadeia de luz Ca2+-myosina (MLC).É provável que aumentos do stress oxidativo mediados por RAAS semelhantes contribuam para a resistência à insulina nos músculos esqueléticos., Este facto é corroborado por constatações de que a ROS está aumentada no músculo esquelético a partir de ratos Ren-2 que expressam excessivamente o ANG II do tecido e que este efeito é abolido quando os animais são tratados com um bloqueador AT1R.Este e numerosos outros estudos demonstraram que a terapêutica com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA-I) diminui a progressão para a diabetes tipo 2 em doentes de alto risco.5,23-25 estes e outros estudos implicam o papel crítico desempenhado pela RAAS e a utilidade da ECA-I no tratamento da diabetes e da hipertensão.,A activação do RAAS também resulta num aumento da secreção de aldosterona da glândula supra-renal, resultando na retenção de sal e expansão do volume e na consequente hipertensão. Além disso, a aldosterona também contribui para a hipertensão aumentando a actividade do SNS, diminuindo a actividade parassimpática e reduzindo a sensibilidade dos barorreceptores.Outros efeitos da aldosterona no rim, além da retensão do sal, incluem o aumento da deposição da matriz extracelular pelas células glomerulares, levando a glomerulosclerose e hipertensão.,Bloqueio do receptor da aldosterona no estudo randomizado de Avaliação da Aldactona (RALES) utilizando espironolactona em doentes com insuficiência cardíaca crónica moderada a grave, correspondendo às classes 3 e 4 da New York Heart Association (NYHA), reduziu a mortalidade em 30%.Mais recentemente, o antagonista selectivo do receptor da aldosterona, eplerenona, em doentes com insuficiência cardíaca, demonstrou uma diminuição semelhante na mortalidade com menos efeitos secundários.,Outras possíveis causas de hipertensão com diabetes e resistência à insulina/hiperinsulinemia incluem a activação do sistema nervoso simpático, o aumento da retenção tubular renal de sódio, a concentração intracelular elevada de cálcio e a proliferação das células do músculo liso vascular e aterosclerose, e a ausência de metabolismo no músculo esquelético.7,30-35 outro mecanismo é o aumento da regulação das AT1Rs vasculares através de mecanismos pós-transcritionais que aumentam as acções vasoconstritivas e de expansão do volume das RAA.,Alguns estudos sugerem mesmo que os níveis excessivos de insulina podem interferir com a conformidade dos grandes vasos e diminuir a capacidade da aorta para refletir ondas aórticas.A terapêutica direccionada para a resistência à insulina, tais como exercício aeróbico ou fármacos tiazolidenediona, resulta numa diminuição da pressão arterial.38,39

Gestão

em doentes com diabetes, o Comité Nacional conjunto para a detecção, avaliação e tratamento da pressão arterial elevada (JNC 7) recomenda um BP alvo de <130 / 80mhg, a fim de prevenir a morte e a incapacidade associadas à pressão arterial elevada., Uma vez detectada hipertensão, devem ser implementadas as intervenções farmacológicas e não farmacológicas. Instituir modificações de estilo de vida é fundamental, juntamente com a terapia médica na detecção mais precoce do paciente pré-hipertensivo.

alterações no estilo de vida

o primeiro objectivo em qualquer diabético hipertenso deve ser Iniciar alterações no estilo de vida. Estas alterações devem incluir uma dieta melhorada, actividade física regular, controlo do peso e cessação do tabagismo. A perda de peso demonstrou ser uma terapia eficaz no tratamento da hipertensão., Além disso, estudos demonstraram que a modesta perda de peso pode diminuir ou mesmo eliminar a necessidade de medicação antihipertensiva.Os doentes devem ser aconselhados a adoptar a abordagem dietética para parar o plano alimentar de hipertensão (traço), consistindo num baixo nível de sódio, potássio elevado, calorias baixas (800-1,500 kcal/dia) e dieta rica em fibras, uma vez que se demonstrou ser eficaz na redução da pressão arterial.Juntamente com a dieta, o aumento da actividade física, como caminhar durante 30-45 minutos três a cinco dias por semana, tem sido demonstrado para melhorar os perfis lipídicos, a pressão arterial e a resistência à insulina.,41-43

Farmacoterapia

O JNC 7 recomendações são consistentes com as diretrizes da Associação Americana de Diabetes (ADA), que também recomendou que a BP em diabéticos ser controlado para níveis de 130/80mmHg ou inferior.44-46 qualquer que seja o nível de objetivo, o controle rigoroso da BP é fundamental para reduzir a mortalidade e morbilidade CVD.44 para alcançar a BP objetivo em diabéticos, duas ou mais drogas são geralmente necessárias.Há evidências convincentes a respeito de uma determinada classe de medicamentos que parece oferecer certos efeitos benéficos sobre outros em diabéticos hipertensos.,existe evidência significativa de que a interrupção das RAA pode proporcionar propriedades cardio-protectoras. Dados de vários estudos importantes, como o Captopril Projeto de Prevenção (CAPPP) e o Micro-HOPE, um sub-estudo do Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) de avaliação, têm demonstrado os benefícios cardiovasculares da ACE-I. 23,44 ieca também são conhecidos para melhorar a sensibilidade à insulina, retardar a progressão da diabetes e até mesmo prevenir o desenvolvimento de diabetes em pacientes hipertensos, inibindo SRAA.,24,44 mais notavelmente, ACE-I também demonstrou a capacidade de abrandar a progressão de nefropatia em diabetes tipo 2 microalbuminúrico normotenso, em comparação com outros antihipertensores.48, 49

Após o início da terapêutica com bloqueadores dos receptores da ECA-I ou da angiotensina (ARBs), é imperativo monitorizar a função renal e o potássio.Outros medicamentos que receberam considerável atenção nos últimos anos são as ARBs. A acção antihipertensora da ARBs é aproximadamente equivalente à ECA-I, mas tem um perfil de efeito secundário melhorado quando comparada com a ECA-I., À semelhança do ECA-I, as ARBs têm efeitos benéficos na redução da progressão da diabetes e têm outros benefícios cardiovasculares e renais observados no ECA-I, em virtude do seu bloqueio RAAS.Vários ensaios clínicos demonstraram que os ARBs também têm efeitos benéficos no metabolismo da glucose, que são provavelmente independentes dos mecanismos mediados pela bradiquinina.51-54 no estudo de intervenção Losartan para o parâmetro de redução na hipertensão (vida), o losartan reduziu o risco relativo de desenvolvimento de diabetes tipo 2 em 25% quando comparado com o bloqueador beta atenolol.,Do mesmo modo, observou-se uma redução do risco relativo de desenvolvimento de diabetes no Candesartan na insuficiência cardíaca: avaliação da redução dos estudos de mortalidade e morbilidade (CHARM).52,54

O Valsartan anti-hipertensivos o Uso a Longo prazo de Avaliação (VALOR) teste demonstrou a vantagem de uma ARB, valsartan, mais de um bloqueador dos canais de cálcio (CCB), amlodipina, na redução do risco relativo de novos sintomas de diabetes, 23% em pacientes com hipertensão idade de 50 anos ou mais.,55

A Ongoing Telmisartan Alone e em combinação com Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) é outro duplo-cego, multicêntrico de estudo para investigar o papel de uma ARB e o ” ÁS ” -eu, sozinho ou em combinação, na prevenção da incidência de diabetes tipo 2 como secundária ponto final.Até à data, os estudos ACE-I/ARB avaliaram a incidência da diabetes tipo 2 como um ponto final secundário., Os resultados consistentes e promissores observados destes estudos resultaram no início de estudos para esclarecer em que medida a inibição de RAAS pode reduzir a incidência de novos casos de diabetes. O ensaio de redução da Diabetes com Ramipril e medicamentos para a rosiglitazona (DREAM) é um grande ensaio internacional multicêntrico, aleatorizado, prospectivo, controlado com dupla ocultação, envolvendo 4.000 pessoas, aleatorizado para receber ramipril e/ou rosiglitazona utilizando um desenho factorial 2×2 e avaliado para o novo início da diabetes.,Nateglinida e Valsartan na diminuição da tolerância à Glucose resultados da investigação (NAVIGATOR) é outro estudo que avalia os efeitos de um fármaco antidiabético oral, nateglinida, e de um ARB, valsartan, na prevenção da diabetes tipo 2 em doentes com tolerância diminuída à glucose. Este estudo é semelhante ao DREAM, mas é um ensaio maior (7.500 indivíduos em comparação com 4. 000) e investiga os efeitos da terapêutica antidiabética/antihipertensora no desenvolvimento de DCV em pessoas com tolerância diminuída à glucose.,No seu conjunto, espera-se que estes estudos em curso esclareçam em que medida a inibição dos RAA pode reduzir a incidência de novos casos de diabetes em doentes com tolerância diminuída à glucose, um grupo que inclui muitos americanos com hipertensão essencial.Os Beta-bloqueadores

Os Beta-bloqueadores podem ser fármacos anti-hipertensivos eficazes na população diabética, num regime multi-fármaco., Os Beta-bloqueadores encontram também a sua utilização em doentes com diabetes com evidência concomitante de doença arterial coronária (CAD), tais como sintomas anginais, incluindo equivalentes anginais ou enfarte do miocárdio (em) pós-enfarte do miocárdio (em). A eficácia foi demonstrada no UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), onde o atenolol foi comparável ao captopril na redução dos resultados da DPC.60,61 embora estes fármacos tenham sido associados a efeitos adversos nos perfis da glucose e dos lípidos e estejam implicados em novos casos de diabetes em doentes obesos 4,não constituem uma contra-indicação absoluta para utilização em doentes diabéticos., De facto, o carvedilol, que tem propriedades bloqueadoras dos receptores ╬ ▒ e╬ ▓, demonstrou induzir vasodilatação e melhorar a sensibilidade à insulina.As tiazidas causam desequilíbrios electrolíticos, alterações metabólicas e contracção do volume., No entanto, em o anti-hipertensivo e hipolipemiante de Tratamento para Evitar a Heart Attack Trial (ALLHAT), que comparou um tiazídico (clortalidona) com um bloqueador dos canais de cálcio (CCB) (amlodipina) ou ieca (lisinopril), constatou que a tiazídico foi menos caro e superior para a ieca ou CCB na redução da incidência de doenças cardiovasculares em hipertensos populações.,Assim, o ALLHAT sugere que as tiazidas podem ser consideradas como uma terapêutica de primeira linha para muitos doentes diabéticos com hipertensão,63 apesar de poderem afectar negativamente a resistência à insulina e o equilíbrio de potássio em alguns indivíduos.Com efeito, a utilização de um diurético tiazídico no repertório anti-hipertensor demonstrou, de forma consistente, melhorar os resultados cardiovasculares, mesmo nos diabéticos.O tratamento da expansão do volume com diuréticos tiazídicos pode aumentar a actividade das RAAS. Assim, a combinação de um diurético com um ECA-I ou um ARB pode ser uma combinação eficaz de redução da pressão arterial.,

CCB

foi demonstrado que os CCBs não-di-hidropiridina (ND), tais como o verapamilo e o diltiazem, diminuem a proteinúria em diabéticos.Não no grau de ACE-I sozinho, mas em terapia combinada, NDCCBs e ACE-I têm demonstrado ter efeitos aditivos na redução da albuminúria.O ensaio Syst-Eur com netrendipino demonstrou que a terapêutica antihipertensiva intensiva para doentes idosos com diabetes tipo 2 e hipertensão sistólica isolada eliminou o risco adicional de acontecimentos cardiovasculares e acidente vascular cerebral associados à diabetes.,No ensaio sobre hipertensão óptima (HOT), verificou-se uma redução nos principais acontecimentos cardiovasculares com controlo diastólico da BP em doentes com diabetes quando a felodipina foi utilizada como terapêutica de primeira linha.Deste modo, a CCBs não é prejudicial nem contra-indicada em doentes hipertensos com diabetes e a combinação de um antagonista da ECA-I e de um antagonista do cálcio é eficaz no tratamento da hipertensão em doentes diabéticos.67

resumo

a Diabetes é uma epidemia crescente tanto no mundo em desenvolvimento como no mundo desenvolvido e mais ainda no primeiro. Coloca um enorme fardo sobre os recursos já escassos., Sabe-se que a Diabetes está associada à hipertensão. A presença de um aumenta o risco de ter o outro. Esta estreita relação entre diabetes e hipertensão sugere um possível processo genético ou fisiopatológico comum ou ambos. A hipertensão e a diabetes estão associadas a um risco aumentado de DCV e de doença renal. O risco é exacerbado quando ambos estão presentes. É, portanto, imperativo que a hipertensão seja controlada rigorosamente para prevenir ou diminuir o risco de doença renal e CVD., A resistência à insulina, RAAS, disfunção endotelial e disfunção do sistema nervoso autônomo desempenham um papel importante na patogênese da hipertensão e diabetes.a terapêutica destinada a melhorar a sensibilidade à insulina e o bloqueio de RAAS parece proporcionar benefícios de sobrevivência aos diabéticos com hipertensão. Mais trabalho na identificação do mecanismo de hipertensão, diabetes e resistência à insulina iria lançar mais luz sobre o elo em falta que liga estes processos de doenças aparentemente diferentes.