V hormona luteinizante e hormona folículo-estimulante

função Gonadal é regulada de uma forma invulgarmente complexa. As hormonas gonadais múltiplas interagem com a libertação pulsátil da hormona libertadora da gonadotropina hipotalâmica (GnRH) para controlar a secreção da hormona luteinizante das gonadotropinas pituitárias (LH) e da hormona folículo-estimulante (FSH)., A secreção de LH é especificamente controlada pela modulação da libertação pulsátil do peptídeo hipotalâmico GnRH, interagindo com os efeitos de feedback dos níveis hormonais gonadais. A regulação da FSH é ainda mais complicada na medida em que os membros de uma família de hormonas peptídicas, as activinas e inibinas, são secretados pelas gónadas e interagem com os níveis de hormona gonadal e com a actividade GnRH no controlo da secreção de FSH da hipófise. Doença grave e stress geralmente inibem a função gonadal., Tal como acontece com o eixo tiroideu, as citocinas e a doença grave produzem efeitos directos, concentrações circulantes mais baixas das hormonas end-orgânicas sem o aumento esperado da secreção hormonal Tropica pituitária. As citoquinas podem regular algumas enzimas esteroidogénicas, e os efeitos directos das citoquinas nas gónadas masculinas e femininas foram objecto de numerosos estudos. No início de uma doença crítica no sexo masculino, o aumento da LH e da FSH à medida que a testosterona diminui, sugerindo uma falência primária da testite. Em breve, a LH e a FSH diminuem para um intervalo normal e saudável., De forma análoga à síndrome de mal-estar da eutiroideia, os níveis normais de gonadotropina face a níveis baixos de testosterona sugerem inibição da secreção de gonadotropina. De uma perspectiva teleológica, quão baixa a testosterona beneficiaria o organismo em condições de estresse ou lesão tecidular não é facilmente aparente. No estresse crônico, os efeitos anabólicos do androgênio na massa muscular parecem ser preferidos a catabolismo sem oposição., Os androgénios têm sido utilizados terapeuticamente na cachexia associada à SIDA avançada, mas, de outro modo, existem muito poucos dados relativos à sua utilidade em doenças associadas a concentrações elevadas de citoquinas.após administração aguda de IL-6, observa-se um breve período de testosterona inferior com LH elevada no homem, paralelamente à resposta precoce à administração de endotoxina. Em homens humanos com doença crítica prolongada e níveis plasmáticos elevados de IL-6 e TNFa, a secreção LH pulsátil e as concentrações médias de LH são suprimidas quando os níveis de testosterona e estradiol são baixos., A administração de pulsatile GnRH aumenta substancialmente a secreção de LH pulsatile, mas este efeito diminui durante um período de 5 dias e é acompanhado por um aumento apenas parcial e transitório dos níveis de testosterona. Isto sugere que a supressão do eixo gonadal associada a este tipo de doença crônica crítica opera em níveis hipotálamo, pituitária e gonadal.evidência adicional de que a doença major opera nos níveis hipotalâmico e pituitária provém de estudos de LH e FSH em mulheres humanas gravemente doentes e pós-menopáusicas., Aumento da LH e da FSH marcadamente após a menopausa, após a cessação da função ovárica. Em mulheres hospitalizadas, doentes pós-menopáusicas, os níveis de LH e FSH são frequentemente inadequados no intervalo normal antes da menopausa, ou mesmo francamente Baixos. Nas mulheres, a inibição da ovulação durante a infecção ou doença crónica, ou a inibição da hormona gonadal necessária para continuar a gravidez durante a infecção, faz mais sentido intuitivo do que a inibição da testosterona nos homens. Mais uma vez, porém, há poucos ou nenhuns dados diretos para suportar esta noção intuitiva., A administração de estrogénios a fêmeas em fase de stress, doentes e hipogonadais não foi activamente estudada.mais uma vez, análogo à situação com o eixo tiroideu, concentrações elevadas de glucocorticóides podem ser um mecanismo primário para a supressão do eixo reprodutivo. Algumas observações argumentam contra isso. Em ratos machos castrados, a destruição do PVN não impede a supressão da secreção de LH observada após o choque. A administração periférica de IL-1β provoca uma ativação marcada do eixo HPA, mas não suprime a secreção de LH., Por exemplo, 1 µg de ip IL-1β não altera significativamente a LH acima de 4 h em ratos do sexo masculino, uma dose que estimula marcadamente a secreção de corticosteróides. A ativação HPA e a supressão LH são assim dissociáveis, sugerindo que a supressão LH não depende da elevação dos glucocorticóides.em contraste com a ausência de efeito da administração periférica, a administração intracerebroventricular (icv) da IL-1 no terceiro ventrículo inibe a secreção pulsátil da GnRH e suprime a secreção LH., CRH parece mediar o efeito de muitos estressores na secreção de LH, e IL-1 certamente ativa CRH central, mas CRH provavelmente não Media o efeito das citocinas na secreção de gonadotropina. Antagonistas CRH em modelos de ratos podem bloquear a maioria dos efeitos do estresse e alguns efeitos das citocinas, tais como o efeito pirogênico de IL-1β. No entanto, mesmo quando administrados no terceiro ventrículo, estes antagonistas parecem ser incapazes de bloquear a supressão induzida pela IL-1 da actividade neuronal GnRH ou a supressão da secreção da LH., Foi observada uma excepção a este facto num estudo com macacos rhesus, sugerindo que pode haver diferenças de espécie neste mecanismo.

IL-1 Central diminui o mRNA GnRH nos corpos celulares dos neurônios GnRH, bem como a expressão c-fos, sugerindo que estes corpos celulares GnRH são um alvo chave da atividade IL-1. Os efeitos da IL-1 central sobre a GnRH e a secreção de LH são bloqueados pela naloxona, sugerindo um papel para os agonistas opióides neste efeito. O efeito IL-1 central é mais pronunciado com IL-1β, IL-1α sendo menos eficaz. Alguns efeitos também são observados com o TNFa, mas o IL-6 é relativamente ineficaz.,

Uma vez que a administração sistémica de citoquinas parece ter efeitos mínimos na secreção de LH in vivo, e que as citoquinas sistémicas provavelmente têm acesso pronto tanto à eminência mediana como à glândula pituitária, parece pouco provável que os efeitos directos da citoquina na glândula pituitária sejam os principais reguladores da secreção de LH. Estudos in vitro dos efeitos da citoquina na libertação de LH pituitária produziram resultados variáveis. A IL-6 estimula a LH a partir de culturas dispersas de células pituitárias e de pituitários periféricos., O TNFa inibe a secreção de LH estimulada pela GnRH a partir de culturas dispersas de células pituitárias anteriores do rato, com 3 dias de idade, mas não a libertação basal de LH.em suma, doenças graves e stress suprimem geralmente o eixo reprodutivo tanto em machos como em fêmeas. Embora o estresse de muitos tipos possa envolver a ativação das citocinas inflamatórias, trabalhos experimentais sugerem que as citocinas circulantes não são a chave para a supressão do eixo gonadal. Em vez disso, as citocinas centrais que actuam através da supressão dos corpos celulares dos neurónios GnRH parecem ser a via principal., Se esta supressão tem valor de sobrevivência continua a ser investigado.