farmacologia clínica

propionato de fluticasona é um glucocorticóide sintético trifluorado com actividade anti-inflamatória potente. Os ensaios in vitro utilizando preparações de citosol pulmonar humano estabeleceram o propionato de fluticasona como agonista do receptor glucocorticóide humano com uma afinidade 18 vezes superior à dexametasona, quase o dobro da beclometasona-17-monopropionato (BMP), o metabolito activo do dipropionato de beclometasona e mais de 3 vezes superior à do budesonido., Os dados do teste do vasoconstritor McKenzie no homem são consistentes com estes resultados.os mecanismos precisos da acção glucocorticóide na asma são desconhecidos. A inflamação é reconhecida como um componente importante na patogênese da asma. Os glucocorticóides têm demonstrado inibir vários tipos de células (por exemplo, mastócitos, eosinófilos, basófilos, linfócitos, macrófagos e neutrófilos) e mediar a produção ou secreção (por exemplo, histamina, eicosanóides, leucotrienos e citocinas) envolvidas na resposta asmática., Estas acções anti-inflamatórias dos glucocorticóides podem contribuir para a sua eficácia na asma.apesar de altamente eficaz no tratamento da asma, os glucocorticóides não afectam imediatamente os sintomas da asma. No entanto, pode ocorrer melhoria após a administração por inalação de propionato de fluticasona nas 24 horas seguintes ao início do tratamento, embora o benefício máximo possa não ser atingido durante 1 a 2 semanas ou mais após o início do tratamento. Quando os glucocorticóides são descontinuados, a estabilidade da asma pode persistir durante vários dias ou mais.,absorção: a actividade de FLOVENT (propionato de fluticasona) para inalação aerossol é devida ao fármaco original, o propionato de fluticasona. Estudos com administração oral de fármaco marcado e não marcado demonstraram que a biodisponibilidade sistémica oral do propionato de fluticasona é negligenciável (

As concentrações plasmáticas máximas após uma dose inalada de 880 mcg variaram entre 0, 1 e 1, 0 ng/mL. Distribuição: após administração intravenosa, a fase de eliminação inicial do propionato de fluticasona foi rápida e consistente com a sua elevada solubilidade lipídica e ligação aos tecidos., O volume de distribuição foi, em média, de 4, 2 L/kg. A percentagem de propionato de fluticasona ligado às proteínas plasmáticas humanas foi, em média, de 91%. O propionato de fluticasona liga-se de forma fraca e reversível aos eritrócitos. O propionato de fluticasona não se liga significativamente à transcortina humana.metabolismo: a depuração total do propionato de fluticasona é elevada (média, 1.093 mL/min), sendo a depuração renal inferior a 0, 02% do total., O único metabolito circulante detectado no homem é o derivado do ácido 17b-carboxílico do propionato de fluticasona, que é formado através da Via do citocromo P450 3A4. Este metabolito teve aproximadamente 2000 vezes menos afinidade do que o fármaco original para o receptor glucocorticóide do citosol pulmonar humano in vitro e actividade farmacológica negligenciável em estudos animais. No homem, não foram detectados outros metabolitos detectados in vitro utilizando células de hepatoma humano em cultura.,excreção

: Após administração intravenosa, o propionato de fluticasona demonstrou cinética poliexonencial e teve uma semi-vida de eliminação terminal de aproximadamente 7, 8 horas. Menos de 5% de uma dose oral marcada radioactivamente foi excretada na urina sob a forma de metabolitos, sendo o restante excretado nas fezes sob a forma de fármaco original e metabolitos.populações especiais: não foram realizados estudos farmacocinéticos formais utilizando propionato de fluticasona em nenhuma população especial., Num estudo clínico utilizando pó para inalação de propionato de fluticasona, foram recolhidas concentrações plasmáticas mínimas de propionato de fluticasona em 76 indivíduos do sexo masculino e 74 mulheres após a administração por inalação de 100 e 500 mcg duas vezes por dia. Foram obtidos perfis farmacocinéticos completos a partir de 7 doentes do sexo feminino e 13 doentes do sexo masculino com estas doses, não tendo sido encontradas diferenças globais no comportamento farmacocinético.o propionato de fluticasona é um substrato do citocromo P450 3A4.,não se recomenda a co-administração de propionato de fluticasona e do inibidor muito potente do citocromo P450 3A4 ritonavir, com base num estudo de interacção medicamentosa crossover de doses múltiplas em 18 indivíduos saudáveis. Propionato de fluticasona o pulverizador nasal aquoso (200 mcg uma vez por dia) foi co-administrado durante 7 dias com ritonavir (100 mg duas vezes por dia). Plasma fluticasone propionate concentrações seguinte fluticasone propionate aquoso nasal spray só foram indetectáveis (max média de 11,9 pg/mL e a AUC(0-t), calculados 8.43 pg· h/mL )., A Cmax e a AUC(0-t) do propionato de fluticasona aumentaram para 318 pg/mL (intervalo, 110 a 648 pg/mL) e 3,102.6 pg· hr/mL (intervalo, 1.207.1 a 5.662. 0 pg· hr/mL), respectivamente, após a co-administração de ritonavir com pulverizador nasal aquoso de propionato de fluticasona. Este aumento significativo na exposição plasmática ao propionato de fluticasona resultou numa diminuição significativa (86%) na área plasmática do cortisol sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC).devem tomar-se precauções quando outros inibidores potentes do citocromo P450 3A4 são co-administrados com propionato de fluticasona., Num estudo de interacção medicamentosa, a co-administração de propionato de fluticasona inalado por via oral (1.000 mcg) e cetoconazol (200 mg uma vez por dia) resultou num aumento da exposição plasmática ao propionato de fluticasona e numa redução da AUC plasmática do cortisol, mas não teve efeito na excreção urinária do cortisol.num outro estudo de interacção medicamentosa de dose múltipla, a co-administração de propionato de fluticasona inalado por via oral (500 mcg duas vezes por dia) e eritromicina (333 mg 3 vezes por dia) não afectou a farmacocinética do propionato de fluticasona.,

farmacodinâmica

para confirmar que a absorção sistémica não desempenha um papel na resposta clínica ao propionato de fluticasona inalado, foi realizado um estudo clínico em dupla ocultação que comparou o propionato de fluticasona inalado e oral. Foram comparadas Doses de 100 e 500 mcg duas vezes por dia de pó para inalação de propionato de fluticasona com propionato de fluticasona oral, 20 000 mcg administrados uma vez por dia e placebo durante 6 semanas. Os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona foram detectáveis em todos os 3 grupos activos, mas os valores médios foram mais elevados no grupo oral., Ambas as doses de propionato de fluticasona inalado foram eficazes na manutenção da estabilidade da asma e na melhoria da função pulmonar, enquanto o propionato de fluticasona oral e o placebo foram ineficazes. Isto demonstra que a eficácia clínica do propionato de fluticasona inalado se deve ao seu efeito local directo e não a um efeito indirecto através da absorção sistémica.os potenciais efeitos sistémicos do propionato de fluticasona inalado no eixo hipotalâmico-hipófise-adrenal (HPA) também foram estudados em doentes com asma.,o propionato de fluticasona administrado por aerossol por inalação em doses de 220, 440, 660 ou 880 mcg duas vezes por dia foi comparado com placebo ou prednisona oral em doses de 10 mg administradas uma vez por dia durante 4 semanas. Para a maioria dos doentes, a capacidade de aumentar a produção de cortisol em resposta ao stress, avaliada pela estimulação cosintropina de 6 horas, permaneceu intacta com o tratamento com propionato de fluticasona inalado. Nenhum doente teve uma resposta anormal (pico inferior a 18 mcg / dL) após a administração de placebo ou 220 mcg duas vezes por dia., 10% (10%) a 16% dos doentes tratados com propionato de fluticasona em doses iguais ou superiores a 440 mcg duas vezes por dia apresentaram uma resposta anormal, comparativamente a 29% dos doentes tratados com prednisona.ensaios clínicos

ensaios clínicos em dupla ocultação, de grupo paralelo, controlados com placebo, nos EUA foram realizados em 1818 doentes adolescentes e adultos com asma para avaliar a eficácia e/ou segurança do aerossol por inalação de FLOVENT (propionato de fluticasona) no tratamento da asma., Foram comparadas doses fixas de 22 a 880 mcg duas vezes por dia com placebo para fornecer informação sobre a dosagem apropriada para cobrir um intervalo de gravidade da asma. Os doentes com asma incluídos nestes estudos foram os que não estavam adequadamente controlados com agonistas beta em monoterapia, os que já se mantinham com corticosteróides inalados diários e os que necessitavam de terapêutica com corticosteróides orais. Em todos os ensaios de eficácia, em todas as doses, as medidas da função pulmonar (volume expiratório forçado no segundo e no pico do fluxo expiratório matinal ) melhoraram estatisticamente significativamente em comparação com o placebo.,

em 2 ensaios clínicos em 660 doentes com asma, controlados inadequadamente apenas com broncodilatadores, o aerossol por inalação foi avaliado em doses de 44 e 88 mcg, duas vezes por dia, em FLOVENT (propionato de fluticasona). Ambas as doses de FLOVENT (propionato de fluticasona) para inalação de aerossol melhoraram significativamente o controlo da asma em comparação com o placebo.,a figura 1 mostra os resultados dos testes da função pulmonar para a dose inicial recomendada de FLOVENT (propionato de fluticasona) para inalação de aerossol (88 mcg duas vezes por dia) e placebo de um ensaio de 12 semanas em doentes com asma inadequadamente controlados apenas com broncodilatadores. Uma vez que este ensaio utilizou critérios pré-determinados para a falta de eficácia, o que causou a retirada de mais doentes no grupo placebo, também são fornecidos os resultados da função pulmonar no Endpoint, que é o último resultado avaliado do VEF1 e inclui a maioria dos dados da função pulmonar., A função pulmonar melhorou significativamente com FLOVENT (propionato de fluticasona) aerossol por inalação comparativamente com o placebo na segunda semana de tratamento, e esta melhoria manteve-se durante o ensaio.

Figura 1., 12 Semanas de Ensaio Clínico em Pacientes Inadequadamente Controladas com Broncodilatadores Sozinho: a Média de Porcentagem de Alteração De linha de Base no VEF1 Antes de AM Dose

Em ensaios clínicos de 924 pacientes com asma que já recebem diariamente terapia com corticosteróides inalados (doses de pelo menos 336 mcg/dia de beclometasona dipropionato) além da necessidade de albuterol e teofilina (46% de todos os pacientes), 22 – 440-mcg duas vezes ao dia dose de FLOVENT (propionato de fluticasona) Inalação de Aerossóis também foram avaliados., Todas as doses de FLOVENT (propionato de fluticasona) para inalação de aerossol foram eficazes quando comparadas com o placebo nos principais parâmetros de avaliação, incluindo a função pulmonar e as pontuações dos sintomas. Pacientes tratados com FLOVENT (propionato de fluticasona) Inalação de Aerossóis também foram menos propensos a descontinuar o estudo da participação devido à asma deterioração (como definido por critérios pré-determinados para a falta de eficácia, incluindo a função pulmonar e o paciente-gravado variáveis, tais como SOU do FPE, albuterol usar, e despertares noturnos devido a asma).,

A Figura 2 mostra os resultados da função pulmonar de um ensaio clínico de 12 semanas em doentes com asma que já estejam a receber terapêutica corticosteróide inalada diária (dipropionato de beclometasona 336 a 672 mcg/dia). A variação percentual média em relação aos valores basais dos resultados da função pulmonar para doses de aerossol por inalação de FLOVENT (propionato de fluticasona) de 88, 220 e 440 mcg duas vezes por dia e placebo são mostradas durante o ensaio de 12 semanas., Uma vez que este ensaio também utilizou critérios pré-determinados para a falta de eficácia, o que causou a retirada de mais doentes no grupo placebo, foram incluídos os resultados da função pulmonar no Endpoint. A função pulmonar melhorou significativamente com FLOVENT (propionato de fluticasona) aerossol para inalação comparativamente com o placebo na primeira semana de tratamento, e a melhoria manteve-se durante o ensaio., A análise dos resultados do parâmetro de avaliação final que ajustaram as taxas de privação diferenciais indicou que a função pulmonar melhorou significativamente com o aerossol por inalação de FLOVENT (propionato de fluticasona) em comparação com o tratamento com placebo. Observaram-se melhorias semelhantes na função pulmonar nos outros 2 ensaios em doentes tratados com corticosteróides inalados no início do estudo.

Figura 2., 12 Semanas de Ensaio Clínico Com Pacientes que Já estão Recebendo Corticosteróides Inalados: a Média de Porcentagem de Alteração De linha de Base no VEF1 Antes de AM Dose

Em um estudo clínico de 96 pacientes com asma grave, exigindo oral crônica a terapia com prednisona (linha base da média diária de prednisona na dose de 10 mg), duas doses diárias de 660 e 880 mcg de FLOVENT (propionato de fluticasona) Inalação de Aerossóis foram avaliados., Ambas as doses permitiram uma percentagem estatisticamente significativamente maior de doentes a desmanchar com sucesso da prednisona oral em comparação com o placebo (69% dos doentes com 660 mcg duas vezes por dia e 88% dos doentes com 880 mcg duas vezes por dia, em comparação com 3% dos doentes com placebo). Acompanhando a redução da utilização de corticosteróides orais, os doentes tratados com aerossol inalado de FLOVENT (propionato de fluticasona) melhoraram significativamente a função pulmonar e apresentaram menos sintomas de asma em comparação com o grupo placebo.

Figura 3., Um ensaio clínico de 16 semanas em doentes que necessitaram de terapêutica crónica com prednisona Oral: alteração na dose de prednisona de manutenção